BOF 2025. Globulines antithymocytes : une sérieuse piste pour ralentir la progression du DT1
Chantal Mathieu (UZ Leuven) a présenté, à l’occasion du congrès de l'European Association for the Study of Diabetes (EASD 2025), à Vienne, les résultats très encourageants de l’étude de phase II MELD-ATG évaluant l’intérêt de faibles doses d’ATG, un immunosuppresseur, dans les premières phases de DT1. Un travail publié simultanément dans The Lancet.
Produites à partir de sang de lapin, les globulines antithymocytes (ATG, encore appelées globulines antithymocytaires ou sérum anti-lymphocytaire) sont utilisées depuis plusieurs décennies comme immunosuppresseurs en transplantation (en ciblant les cellules T). En 2019, Michael Haller et coll. (Gainesville, États-Unis) ont testé pour la première fois une faible dose (2,5 mg) de ces globulines chez des patients nouvellement diagnostiqués d'un DT1. Cette première expérimentation a été un succès relatif (au prix d'effets secondaires) et l'équipe a continué à travailler sur ce traitement à faible coût, puisqu'il s'agit d'un médicament ancien.
L'objectif de l'étude de phase II MELD-ATG était de tester des doses encore plus faibles d'ATG, afin de préciser si une certaine activité pouvait être obtenue tout en limitant les événements indésirables, notamment les syndromes de relargage des cytokines (CRS) et les maladies sériques.
Initialement, il était prévu de tester jusqu'à quatre doses d'ATG (0,1, 0,5, 1,5 et 2,5 mg/kg) contre placebo, mais l'inclusion progressive des patients a conduit à interrompre deux bras, pour ne seulement conserver que les deux doses jugées les plus pertinentes, à savoir : 0,5 et 2,5 mg/kg.
Au total, 117 patients ont été randomisés, dont 99 pour l'une des deux doses d'intérêt et 18 pour le placebo. Les traitements ont été administrés en deux injections espacées d'une journée.
Les participants étaient des enfants et de jeunes adultes, âgés entre 5 et 25 ans, très récemment diagnostiqués d'un diabète de type 1 (diabète de type 1 clinique de stade 3 entre 3 et 9 semaines avant le traitement). Ils étaient positifs à au moins un auto-anticorps (GADA, IA-2A ou ZnT8) et présentaient une sécrétion résiduelle de C-peptide d'au moins 0,2 nmol/l.
Les participants étaient principalement des Européens, avaient un âge médian de 13,0 ans, une durée médiane de diabète de 51 jours, une HbA1c moyenne de 7,79 % et une sécrétion médiane du peptide C de 0,82 nmol/L/min.
Ils ont été traités par placebo (n = 30, dont 10 femmes), par 2,5 mg/kg (n = 33, dont 20 femmes) ou par 0,5 mg/kg (n = 34, dont 22 femmes) d'ATG, avec une diminution progressive de 0,1 mg/kg (n = 6, dont 3 femmes) et 1,5 mg/kg (n = 11, dont 7 femmes) d'ATG selon la conception de l'essai adaptatif.
Comme l'a expliqué Chantal Mathieu, les deux doses d'intérêt ont rempli le critère principal d'évaluation : différence d'aire sous la courbe du C-peptide mesurée sur deux heures après un test de tolérance à un repas mixte et effectué un an après les injections. Le gain significatif a été estimé à 0,124 nmol/l/min avec 2,5 mg/kg d'ATG et à 0,102 nmol/l/min avec 0,5 mg/kg, en comparaison avec le placebo.
Le traitement a notamment été efficace chez les enfants de 5 à 9 ans, et beaucoup moins chez les patients plus âgés, mais il s'agissait seulement d'une tendance puisque que l'étude n'était pas dimensionnée pour proposer une analyse en sous-groupes.
Petite déception : les besoins en insuline des patients n'ont pas été revus à la baisse, et un gain significatif sur le taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c) n'a été observé que dans le bras traité à 0,5 mg/kg.
Les deux doses ont provoqué des syndromes de relargage des cytokines (CRS) chez certains patients, cependant plus fréquemment avec la dose élevée (33,3 %) qu'avec la dose plus faible (23,5 %). Ces CRS sont survenus plus spécifiquement le premier jour avec la dose à 0,5 mg/kg, alors qu'ils étaient répartis sur les 48 h post injection avec la dose de 2,5 mg/kg.
Quant aux maladies sériques, elles étaient elles aussi moins fréquentes avec la faible dose (32,4 % contre 81,8 %) et de plus courte durée (2,9 jours contre 5,5 jours).
Sources :
- Haller M, Long A, Blanchfield L et coll. Low-Dose Anti-Thymocyte Globulin Preserves C-Peptide, Reduces HbA1c, and Increases Regulatory to Conventional T-Cell Ratios in New-Onset Type 1 Diabetes: Two-Year Clinical Trial Data. Diabetes. 2019 Jun;68(6):1267-1276. doi: 10.2337/db19-0057.
- Mathieu C. MELD-ATG: finding the minimal effective dose of ATG for arresting beta cell destruction in young people with new onset stage 3 type 1 diabetes. Session S36a. https://www.easd.org/annual-meeting/easd-2025/programme/
- Mathieu C, Wych J, Hendricks E et coll. Minimum effective low dose of antithymocyte globulin in people aged 5–25 years with recent-onset stage 3 type 1 diabetes (MELD-ATG): a phase 2, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, adaptive dose-ranging trial. The Lancet. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)01674-5/abstract
Low-Dose Anti-Thymocyte Globulin Preserves C-Peptide, Reduces HbA1c, and Increases Regulatory to Conventional T-Cell Ratios in New-Onset Type 1 Diabetes: Two-Year Clinical Trial Data
Finding the minimal effective dose of ATG for arresting beta cell destruction in young people with new onset stage 3 type 1 diabetes.
Minimum effective low dose of antithymocyte globulin in people aged 5–25 years with recent-onset stage 3 type 1 diabetes (MELD-ATG): a phase 2, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, adaptive dose-ranging trial
