Visite de l'Unité de Thérapie Hématologique à l'hôpital universitaire de Bruxelles

La thérapie cellulaire est utilisée au départ principalement en hématologie dans le cadre de greffes de moelle ; elle  permet de restaurer le système immunitaire des patients atteints de leucémie ou d'administrer de hautes  doses de chimiothérapies dans d'autres maladies du sang (lymphome, myélome). 

 

Mais cette thérapie cellulaire connait aujourd'hui une véritable révolution puisqu'elle s'étend à de multiples autres domaines de la médecine, tels que l'immunothérapie contre des cancers qui ne répondent pas à la chimiothérapie, la médecine régénérative, elle corrige également certains phénomènes immunitaires et peut prévenir les rejets de greffes d'organes solides comme le foie ou le rein. 

 

 « Elle permet par exemple de modifier les globules rouges de patients atteints de maladies rares génétiques des globules rouges qu'ils avaient depuis la naissance. On peut les guérir en modifiant les gènes à l'intérieur de la cellule. Ces cellules vont ensuite être amplifiées et ensuite réinfusées », explique Virginie de Wilde, directrice associée du service hématologie.

 

« Les traitements par CAR-T permettent de traiter des patients atteints des maladies graves souvent incurables. Il s'agit d'un nouveau type d'immunothérapie dans laquelle on administre des lymphocytes ( un sous-type de globule-blanc) dont on a modifié les récepteurs et  qui ont été amplifiés dans des laboratoires spécialisés,  », précise Nathalie Meuleman, directrice du service hématologie. « On a parfois des patients qui sont en 6e ou 7e ligne de traitement, chez qui hier on aurait peut-être penser aux soins palliatifs et à qui on peut proposer aujourd'hui de nouvelles thérapies. On donne un nouvel espoir à nos patients à l'Institut Jules Bordet mais aussi à d'autres patients puisque l'Institut Jules Bordet s'inscrit dans l'H.U.B avec l'Hôpital Erasme qui s'occupe d'autres pathologies comme les maladies auto immunes mais aussi avec l'HUDERF, l'Hôpital Universitaire des Enfants Reine Fabiola, où certains patients ont des pathologies parfois hémato-oncologique ou parfois non maligne. Ces greffes de lymphocytes amplifiés permettent de reconstituer un nouveau système immunitaire capable de combattre certaines tumeurs."

 

"Les nouvelles  thérapies cellulaires ont par ailleurs l'avantage dans certains cas de comporter moins d'effets secondaires que la chimiothérapie et le traitement est mieux toléré par les personnes plus âgées ou ayant des comorbidités », poursuit-elle. 

 

La préparation du patient pour le traitement par des cellules CAR-T

Après avoir extrait les cellules, le patient va être préparé en attendant le traitement en laboratoire de ces cellules qui dure environ trois semaines. 

 

« Une petite session de chimiothérapie pas trop invasive est réalisée au début du traitement, pour « faire de la place » et permettre aux globules blancs de bien se développer sans risquer de rejet », explique Virginie de Wilde.  « C'est un peu comme un nénuphar que l'on dépose dans un étang. Il faut d'abord nettoyer l'étang pour faire de la place avant de déposer ce nénuphar pour qu'il se développe au mieux. Après la greffe, le patient est sous surveillance pendant 10 jours afin d'éviter les toxicités et les tempêtes immunitaires. On lui demande de rester proche de l'hôpital pendant le suivi en attendant la réponse dans le mois. Le taux de réponse positive est variable selon les maladies et peut atteindre dans certains cas 90%. »

 

Visite de la nouvelle Unité de Thérapie Cellulaire de l'H.U.B à l'Institut Jules Bordet

« Le nouveau centre de thérapie cellulaire où nous nous trouvons actuellement au sein de l'H.U.B, est beaucoup plus grand qu'auparavant », précise Virginie de Wilde. "Ici nous pouvons traiter davantage de patients et notre laboratoire peut prélever davantage d'échantillons cellulaires. » 

Le laboratoire du centre comprend trois banques de tissus certifiés au niveau national et international : une banque de cellules hématopoïétiques, une banque de cellules non-hematopoïétiques et une banque de sang de cordon. Par ailleurs, 40 lits sont disponibles en oncologie hématologique, le service traitant les tumeurs du sang et du système immunitaire : lymphomes, myelomes et leucémies. « Il y a également 20 lits pour les maladies que l'on appelle des « maladies hématologiques classiques » : les maladies de globules rouges, des plaquettes, des maladies du système immunitaire et tout ce qui est maladie de type saignement et thrombose », ajoute Virginie de Wilde.

 

De plus, 5 lits sont mis à disposition à l'HUDERF, où les prélèvements et les greffes de cellules d'enfants se font dans un univers qui leur est spécifiquement dédié. 

 

« Le processus se fait en unité cellulaire, mais nos équipes vont faire le prélèvement à l'HUDERF pour que l'enfant reste dans son environnement et ensuite nous transportons les cellules jusqu'au laboratoire pour les ramener après à l'hôpital pédiatrique », poursuit la directrice associée de service.

 

2200 patients ont été traités au sein de l'H.U.B grâce aux cellules préparées à l'UTCH .  « On a 20% d'augmentation de traitement chaque année », poursuit Virginie de Wilde. « Notamment parce que plus de patients sont traités, comme les personnes plus âgées et les personnes avec des comorbidités», précise-t-elle.

« Nous envoyons également des cellules dans d'autres centres en Belgique qui font des autogreffes, des thérapies cellulaires simples. Nous prélevons et traitons les cellules dans nos laboratoires et une fois que le patient en a besoin, on peut les renvoyer dans le centre dans de l'azote. A partir du moment où le produit cellulaire est bien sécurisé, il peut être transporté partout », précise-t-elle.

 

Différentes possibilités de donneurs

Dans le cadre des greffes, il arrive qu'on ne puisse pas extraire les cellules chez le patient. Dans ce cas, les cellules doivent être prises chez un autre donneur provenant de la même famille ou en dehors de la famille. Dans le cas du donneur externe, « un bon donneur ne doit pas avoir d'antécédent cancéreux et ne doit pas être trop vieux non plus », explique Virginie de Wilde. « On doit aussi analyser le typage des globules blancs pour vérifier la compatibilité, on analyse le groupe de globules rouges et les antécédents infectieux du donneur et du receveur. Toutes ces caractéristiques sont regroupées et discutées parfois pendant des heures pour choisir le meilleur donneur », précise-t-elle.

 

 

Les ciseaux CRISPR, une véritable révolution

En octobre 2020, le prix Nobel de chimie avait été décerné à deux chercheuses, la Française Emmanuelle Charpentier et l'Américaine Jennifer Doudna pour leur découverte des ciseaux génétiques CRISPR Cas9 en 2012  « Pour nous, cette découverte a été une révolution », explique Virginie de Wilde. « Cela nous aide énormément : on peut couper un gène et le remplacer par un autre gène qui fonctionne, sans modifier pour autant toute la génétique. Tout ce qui est dû à une anomalie d'un gène dans une cellule pourrait dans le futur être réparé : on prend la cellule, on la répare et on la remet », explique-t-elle.

 

L'UTCH vient d'être accréditée par l'agence nationale des médicaments, visite du laboratoire

Redouane Rouas, responsable scientifique de l'UTCH : « On a eu la chance d'arriver dans cette nouvelle infrastructure au moment où les nouvelles lois qui cadrent la production de cellules à visée thérapeutique sont entrées en vigueur. Cela aurait été difficile de le faire dans nos anciennes infrastructures car les exigences ont vraiment été fortement relevées et alignées sur le monde pharmaceutique. »

 

La validation du nettoyage est très complexe par exemple, « pour les banques de sang de cordons, il y a tout un process qui a été accrédité au niveau européen, à savoir la validation du nettoyage et de l'aseptisation à chaque étape. Nous avons dû prendre en compte les microbes que l'on rencontre le plus souvent parmi nos patients, tester tous nos produits par rapport à ces microbes, vérifier que les produits étaient bien actifs, démontrer que notre façon de les utiliser était la bonne et enfin montrer qu'on n'avait pas simplement déplacé le microbe. Pour ce qui est du traitement du laboratoire en soi, il y a un nettoyage trimestriel de toutes les zones et des stérilisations fréquentes de toutes les zones également. »

 

L'habillage est également très important. Pour préserver les différentes zones, différentes étapes d'habillage ont été mise en place. « L'entrée en zone contrôlée se fait par les vestiaires où l'on s'habille une première fois, comprenant une combinaison blanche, une charlotte et les protections de chaussures obligatoires et un rhabillage stérilisé est obligatoire pour pouvoir entrer dans les zones stérilisées », explique le responsable du laboratoire.

 

Les poches de cellules collectées en aphérèse arrivent via un ascenseur particulier avant d'être transformées. « Tout doit être documenté précisément à chaque minute », précise Redouane Rouas. « Les poches doivent avoir plusieurs emballages et doivent être désinfectées à chaque sas, comprenant quatre désinfections au total avec un désinfectant qui a été qualifié lui aussi. »

 

 Une fois les cellules procédées, elles sont congelées. Le centre de congélation se trouvant à côté du centre de process permet de ne pas perdre de temps. « Le couloir périphérique auquel on peut accéder, permet de récupérer les produits cellulaires procédés », explique le responsable du laboratoire. « On ne peut avoir qu'un seul prélèvement à la fois, afin de ne pas avoir de croisement de produits ni dans l'entrée ni dans la sortie. Cela fait partie des nouvelles exigences certifiant que les différents produits ne se croisent jamais. Les cellules se ressemblent donc il est hors de question qu'on les confonde », insiste Redouane Rouas. 

« Par ailleurs, l'étiquetage des échantillons est très complexe également, il y a un code européen de 43 chiffres. » 

 

Philippe Lewalle, directeur médical de l'UTCH

« Il est de plus en plus difficile de travailler les cellules au sein d'une même structure, parce que les exigences sont de plus en plus importantes et l'argent qu'il faut investir est de plus en plus lourd », précise le directeur médical. « Ce sont des infrastructures très couteuses et la maintenance de celles-ci au niveau des tests de contrôle, de la microbiologie, et la façon de travailler demandent beaucoup de personnel. Dès lors, nous avons eu beaucoup de chance d'avoir ce support et l'institution qui peut le développer.

Ce sont des conditions sine qua non qui permettent aux centres académiques comme le nôtre de compléter le paysage de la thérapie cellulaire, qui sans cela serait dominé essentiellement par le secteur privé."

L'UTCH travaille avec deux piliers complémentaires : un premier basé sur la collaboration avec les firmes de biotechnologies qui donne la possibilité d'accès à des traitements plus routiniers pour un grand nombre de patients, et un deuxième qui comprend les structures propres permettant plus d'autonomie et d'innovation.

Par ailleurs, la collaboration est importante, insiste le directeur médical. « La Belgique étant un petit pays, nous devons collaborer avec les autres institutions universitaires belges. Nous suivons d'ailleurs tous la même voie. Le côté réseau est important, car c'est ce qui permet de garder le patient au centre de son traitement. » 

 

Certains traitements de niches ne se font pas partout. Chacun doit se donner des axes sur lesquels il veut investir et se développer. « Cette thérapie cellulaire est très développée en hématologie mais elle va bientôt devenir une nécessité pour d'autres disciplines comme en neurologie, en ophtalmologie ou en maladie auto immunes. A un certain moment, chacun devra prendre une direction et investir dans un certain type de traitement. Le patient ira donc là où le traitement est disponible. Et si un traitement pour un petit nombre de patients devient accessible quelque part, on pourra le référer », conclut-il.

 

Les traitements de demain

Le programme de Car-T cells est une autre thérapie prometteuse où les globules blancs vont être modifiés en leur mettant un récepteur pour qu'ils reconnaissent les cellules cancéreuses. Un protocole de production locale pour certaines pathologies est en préparation. Une avancée rendue possible grâce au soutien de l'Association Jules Bordet.  

« L'idée à venir est d'aller vers une production locale de ce type de traitements pour des patients qui souffrent de maladies oncologiques rares comme les lymphomes rares, ou dans le cadre de thérapies géniques », précise Virginie de Wilde.

« Ces traitements, que ça soit la greffe cellulaire ou le programme de Car-T cells, ont énormément de potentiel et de multiples recherches vont dans ce sens comme pour le cancer du pancréas par exemple, pour lequel il n'y a pas encore beaucoup de solutions », poursuit-elle.

« On modifie le système immunitaire pour le rendre plus compétent pour se battre contre la tumeur, c'est un champ de développement fascinant, et nous espérons soigner le plus grand nombre de patients avec cette thérapie », conclut Virginie de Wilde.