Contraceptifs oraux : moins de risque thrombo-embolique avec les œstrogènes naturels (étude belge)

Les contraceptifs oraux œstroprogestatifs sont associés à un risque accru de thrombo-embolie veineuse (TEV). Néanmoins, leur rapport bénéfice-risque a été confirmé à l'issue d'une réévaluation par les agences règlementaires américaine et européenne au début des années 2010. L'association éthinylestradiol + lévonorgestrel est considérée comme la plus sûre face au risque de TEV, avec toutefois un risque relatif multiplié par 2,3 par rapport aux non-utilisatrices. 

Des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes naturels ont été proposés à partir de la fin des années 2000. Les études cliniques vont dans le sens d'un moindre risque de TEV par rapport aux combinaisons existantes, et d'un impact plus favorable sur les facteurs de coagulation. Mais qu'en est-il en post-commercialisation ? 

Les bases de données de pharmacovigilance comme EudraVigilance permettent d'en savoir plus. Dans cette base européenne de données, les chercheurs belges ont extrait les déclarations de cas individuels jusqu'au 28 juillet 2024, en analysant le lien avec différents constituants de contraceptifs oraux : éthinylestradiol et chlormadinone, cyprotérone, diénogest, drospirénone, désogestrel, gestodène, lévonorgestrel ou norgestimate, estradiol et diénogest ou nomegestrol, estétrol et drospirénone, ainsi que la drospirénone seule. 

Au total, 78 275 évènements indésirables ont été signalés avec les contraceptifs oraux combinés étudiés, dont 43 197 correspondaient à un évènement thrombotique, représentant 55 % des évènements indésirables déclarés.

Les taux de déclaration (TD) des combinaisons contenant un œstrogène naturel étaient tous inférieurs à celui de la combinaison éthinylestradiol + lévonorgestrel (0,28), considérée comme le gold standard : TD 0,13 pour les associations comprenant l'estradiol et 0,07 pour estétrol + drospirénone. Le TD était par ailleurs de 0,07 pour la drospirénone seule. Le TD le plus élevé (0,76) a été observé pour l'association éthinylestradiol + drospirénone. 

Œstrogènes naturels, un plus en association avec la drospirénone

Les analyses de disproportionnalité montrent – en prenant comme référence l'ensemble de la classe thérapeutique (taux de déclaration proportionnel -TDP=1) - un signal plus fort pour l'association éthinylestradiol + drospirénone, avec un TDP de 2,23, suggérant un risque thrombotique supérieur à l'ensemble de la classe. Les TDP des autres formulations à base d'œstrogènes de synthèse étaient inférieurs à 1, mais plus élevés que ceux des formulations à base d'œstrogènes naturels (allant de 0,47 pour éthinylestradiol + lévonorgestrel à 0,95 pour éthinylestradiol + cyprotérone). 

Par ailleurs, le TDP des formulations à base d'estradiol s'établissait à 0,23 chacune et celui de l'association estétrol + drospirénone à 0,12 (identique à celui de la drospirénone seule), en comparaison avec l'ensemble de la classe thérapeutique. 

Les analyses de disproportionnalité prenant cette fois pour référence le gold standard éthinylestradiol + lévonorgestrel (TDP=1) permettent de distinguer trois groupes de contraceptifs oraux combinés : ceux induisant un risque plus élevé (éthinylestradiol + drospirénone, désogestrel, cyprotérone, gestodène ou diénogest) avec des TDP allant de 1,17 (le diénogest) à 2,66 (la drospirénone) ; ceux présentant un risque similaire (éthinylestradiol + nomégestrol ou chlormadinone) ; et ceux présentant un risque réduit (estradiol + diénogest, TDP = 0,45 ; estradiol + nomegestrol, TDP = 0,44 ; estétrol + drospirénone, TDP = 0,24). Le TDP de la drospirénone seule s'établissait à 0,24. 

Source :

Didembourg M, Locquet M, Raskin L et coll. Lower reporting of venous thromboembolisms events with natural estrogen-based combined oral contraceptives compared to ethinylestradiol-containing pills: A disproportionality analysis of the Eudravigilance database. Contraception. 2024 Oct 17:110727. doi: 10.1016/j.contraception.2024.110727.