Cancer colorectal et microbiote intestinal. B. fragilis confère une chimiorésistance

Sur quelques années, un nombre croissant d'études ont lié le microbiote intestinal à la résistance ou à la sensibilité à la chimiothérapie. Une illustration est la bactérie Fusobacterium nucleatum qui en activant l'expression de la protéine BIRC3, bloque l'apoptose et permet aux cellules de survivre au 5-fluorouracile (5-FU) utilisé dans le cancer colorectal (CCR). Une autre population bactérienne est celle des Escherichia coli productrices de colibactine dont la présence limite la réponse à l'oxaliplatine (OXA) dans des cancers du côlon droit. Cette nouvelle étude¹ a regardé si une abondance en B. fragilis était corrélée à une chimiorésistance et un mauvais pronostic chez des patients avec un CCR.

Une cohorte avec 30% de patients non répondeurs

La cohorte a inclus 106 patients avec un CCR, traités par chimiothérapie. Chez les patients chimiorésistants, la population  des B. fragilis est surreprésentée et cette caractéristique a été associée à une survie sans progression et une survie globale plus courte (p = 0,014). Les données ont été validées dans une 2^ème cohorte de 42 patients dont 24 chimiosensibles et 18 chimiorésistants. Des analyses par qPCR et FISH ont permis d'établir que B. fragilis est bien un facteur prédictif indépendant de non réponse à la chimiothérapie.

Des confirmations in vitro et sur un modèle murin

Des cellules tumorales ont été cultivées en présence de 5-FU / OXA et de B. fragilis à des concentrations similaires à celles observées chez les patients avec un CCR. La cytométrie de flux a montré une réduction de la sensibilité des cellules au 5-FU/OXA par une inhibition de l'apoptose en présence de B. fragilis mais pas en présence des témoins E. coli ou PBS. Dans le modèle murin, des souris xénogreffées HT-29 (adénocarcinome du côlon humain) ont reçu en intra-tumoral, le 5-FU / OXA et B. fragilis toutes les 2 semaines. La croissance tumorale a été inhibée par le 5-FU dans le groupe témoin mais pas en présence de B. fragilis (B. fragilis + 5-FU vs. E. coli + 5-FU, p < 0,0001). Le résultat est similaire pour OXA. 

LEfSe method of analysis was performed to compare the abundances of all bacterial clades between responder (green) and non-responder (red) groups in cohort 2.

Par quel mécanisme ?

C'est une protéine de la famille SusD/RagB  présente à la surface de B. fragilis qui permettrait à la bactérie de se lier spécifiquement sur les récepteurs Notch1 des cellules tumorales.  Un séquençage de l'ARN des cellules HT29 co-cultivées avec ou sans B. fragilis a montré une régulation à la hausse de cette voie de signalisation Notch1 qui contribue à la tumorigenèse en influençant la différenciation, la prolifération et l'apoptose. Cette régulation à la hausse se retrouve chez les patients de la cohorte 2 non répondeurs avec des taux élevés de B. fragilis. 

Un marqueur prédictif de réponse

Ces données confirment l'importance de la dysbiose dans l'apparition d'une chimiorésistance.

• B. fragilis est surreprésenté chez les patients avec un CCR chimiorésistants.
• B. fragilis compromet l'efficacité du 5-FU/OXA dans les cellules de CCR et dans un modèle murin.
• B. fragilis se lie au récepteur Notch1 de l'hôte via une protéine de surface SusD/RagB, induisant une chimiorésistance.

La cerise sur le gâteau est cette possibilité d'utiliser un phage pour éliminer B. fragilis et retrouver une chimiosensibilité. L'intérêt de cette étude réside dans la robustesse des données avec des résultats probants chez les patients, in vitro et dans un modèle murin. Elle fait aussi du taux de B. fragilis un marqueur prédictif potentiel d'efficacité de la chimiothérapie. 

Source :

1. Ding X, et al. Cell Host Microbe. 2025 Jun 11;33(6):941-956.e10. doi: 10.1016/j.chom.2025.05.004