Mutation cancer de l’endomètre : une meilleure réponse à l’immunothérapie
Une mutation dans le gène tumoral PPP2R1A serait associée à une meilleure survie dans les cancers de l’endomètre ou de l’ovaire traités par immunothérapie, suggère une étude américaine publiée dans Nature.
Publié en août 2025, dans la prestigieuse revue Nature, cet article proposé par Yibo Dait et coll. (Houston, États-Unis) peut sembler à première vue particulièrement complexe. Pourtant les auteurs partent d'un constat simple : le taux de réponse à l'immunothérapie unique (PD-1/PD-L1 et CTLA-4) dans les cancers de l'endomètre et de l'ovaire est limité (5 % à 15 %) ; mais il est amélioré (31 %) avec une l'utilisation d'une association de deux immunothérapies. Dans cet essai de double immunothérapie (nivolumab, un anti-PD-1 et ipilimumab, un anti-CTLA-4), l'efficacité était encore meilleure dans le sous-groupe des cancers de l'ovaire à cellules claires, particulièrement en cas de mutation dans PPP2R1A, qui code pour une phosphatase (31,4 % de réponse contre 12,2 %).
Cancer de l'ovaire mais pas que
C'est ce qui a conduit les chercheurs à lancer une étude pilote ciblant spécifiquement des cancers de l'ovaire à cellules claires, chez 34 patientes qui ont été traitées par l'anti-PD-L1 durvalumab et l'anti-CTLA4 trémélimumab. Parmi ces patientes, 32,4 % présentaient une mutation somatique de PPP2R1A. La survie de ce sous-groupe de patientes a été prolongée de façon importante, avec une médiane de survie de 66,9 mois alors que sans cette mutation, la médiane de survie n'était que de 9,2 mois.
Cet effet de la mutation de PPP2R1A n'est pas spécifique à ce cancer de l'ovaire particulier.
Les auteurs ont étudié 101 patientes avec un cancer de l'endomètre, dont 23,8 % présentaient une mutation dans ce gène et on observait aussi une différence de médiane de survie (non atteinte en cas de mutation, c'est-à-dire supérieure au délai de surveillance, contre 20,5 mois sans mutation).
Des analyses de petits groupes de patients avec un cancer du poumon non à petites cellules ou un mélanome allaient dans le même sens. Et plus largement, l'analyse d'une cohorte de 1 661 patients traités par immunothérapie pour divers types de cancers montrait une différence significative de survie en faveur des patients présentant une mutation dans PPP2R1A. La survie était autour de 70 % jusqu'à plus de cinq ans de suivi et une médiane qui n'était donc pas atteinte, c'est-à-dire supérieure au délai de surveillance, contre une médiane de 18 mois en absence de mutation.
Plus sensible à l'immunothérapie
Les auteurs ont aussi analysé une cohorte de patients ayant divers cancers traités par d'autres modalités, hors immunothérapie, ils n'ont retrouvé aucune différence de survie entre les patients dont la tumeur présentait une mutation dans PPP2R1A et ceux n'en présentant pas.
Des travaux - détaillés dans ce riche article - sur des cellules tumorales en culture et des modèles animaux confortent également l'hypothèse qu'une mutation dans PPP2R1A rend les cellules tumorales plus sensibles à l'immunothérapie.
Les auteurs restent prudents sur les conclusions à tirer de ces analyses qui reposent sur des nombres limités de patients, ajoutant que d'autres mutations pourraient également jouer un rôle. Néanmoins, rechercher une mutation dans PPP2R1A pourrait représenter un nouveau biomarqueur de pronostic après traitement par immunothérapie dans différents cancers.
Enfin, les auteurs détaillent un travail in vitro, dans lequel ils ont traité des cellules par une molécule nommée LB-100 qui inhibe spécifiquement PPP2R1A et ont observé une meilleure sensibilité à une immunothérapie (par CAR-T, dans cette expérience). Il pourrait y avoir un intérêt à associer ce LB-100 à des immunothérapies afin d'en augmenter l'efficacité.
Les chercheurs indiquent qu'ils ont lancé une étude dans des cancers de l'ovaire à cellules claires sans mutation dans PPP2R1A, afin de confirmer l'hypothèse qu'ajouter le LB-100 à l'immunothérapie permettrait d'en augmenter l'efficacité. La mutation PPP2R1A est donc une piste à suivre dans différents cancers dont le cancer de l'endomètre.
Source :
Dai Y, Knisely A, Yano M et coll. PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy. Nature. 2025 Aug;644(8076):537-546. doi: 10.1038/s41586-025-09203-8.
