Colorectale kanker bij jonge mensen: vermoeden van een bacteriële toxine
De incidentie van colorectale kanker bij jongvolwassenen is in een aantal landen in 20 jaar tijd verdubbeld. Bij analyse van het genoom van 981 tumoren zijn allerhande mutaties ontdekt afhankelijk van de leeftijd en de geografische streek en is een correlatie vastgesteld tussen colibactine en colorectale kanker op jonge leeftijd. Zou het microbioom meespelen?
De incidentie van colorectale kanker voor de leeftijd van 50 jaar is de laatste 20 jaar verdubbeld. Buiten een familiegeschiedenis van colorectale kanker en bepaalde syndromen met een genetische aanleg tot kanker zijn de risicofactoren voor optreden van colorectale kanker op jongere leeftijd niet bekend.
Patiënten met een lynchsyndroom, dat te wijten is aan erfelijke mutaties van genen die zorgen voor een DNA-mismatchherstel, ontwikkelen kanker in het proximale colon en die kanker wordt gekenmerkt door microsatellietinstabiliteit. Als bij jongere mensen een colorectale kanker wordt gediagnosticeerd, betreft het veeleer een sporadische kanker zonder microsatellietinstabiliteit die vooral in het distale colon en het rectum verschijnt.
Mutatieprofiel van 891 colorectale kankers
Diaz-Gay et coll. hebben mutaties opgespoord bij 981 patiënten met een colorectale kanker in 11 landen op 4 continenten om verschillen volgens de leeftijd en de geografische steek op te sporen. Bij 132 patiënten was de colorectale kanker gediagnosticeerd voor de leeftijd van 50 jaar en betrof het vooral een kanker in het distale colon of het rectum (p = 0,006).
De vorsers hebben een sequencing van het volledige genoom uitgevoerd. Ze hebben niet meer gevallen van colorectale kanker met microsatellietinstabiliteit (MSI) vastgesteld bij de patiënten die kanker hadden gekregen op een jongere leeftijd (p > 0,05).
Het mutatieprofiel was vergelijkbaar bij colorectale kankers met microsatellietinstabiliteit. Bij de 802 kankers zonder MSI hebben de vorsers wel verschillen in genetische signatuur en mutatiebelasting waargenomen. De signatuur verschilde volgens het land, wat wijst op verschillen in blootstelling aan mutagene stoffen.
Twee signaturen (SBS88 en ID18) correleerden met colibactine, een mutagene stof die o.a. wordt geproduceerd door Escherichia coli, een van de belangrijkste bacteriën in de intestinale microbiota. Colibactine veroorzaakt dubbelstrengs breuken van het DNA in de darmslijmvliescellen, chromosomale instabiliteit en mutaties, wat tumorvorming in de hand werkt.
Genetische signatuur in samenhang met blootstelling aan colibactine
Die twee door colibactine verwekte signaturen correleerden met een hoog aantal mutaties in landen waar de incidentie van colorectale kanker bijzonder hoog is. Die signaturen waren frequenter in Europa en de Verenigde Staten dan in de landelijke gebieden in Afrika en Azië. Blootstelling aan de toxine correleerde met mutaties van het APC-gen, een tumorsuppressorgen, dat bij colorectale kanker geïnactiveerd is.
Blootstelling aan colibactine is vastgesteld bij 21,1% van de kankers en correleerde met een vroegere diagnose van de ziekte (62 versus 67 jaar; p = 1,6x10-8), vooral bij tumoren in het distale colon of het rectum. Die signaturen werden respectievelijk 2,5 en 4 keer vaker vastgesteld in kankers bij patiënten jonger dan 50 jaar dan bij oudere patiënten.
Blootstelling aan colibactine correleerde met een vroegere diagnose. De frequentie van blootstelling aan colibactine was 3,3-maal hoger bij de patiënten jonger dan 40 jaar dan bij de patiënten ouder dan 70 jaar (p-trend = 2,7x10-7).
Klonale signaturen
De twee met colibactine samenhangende signaturen waren klonale signaturen (van alle tumorcellen). Dat wijst erop dat die mutaties meespelen bij de pathogenese van tumoren van colonepitheelcellen. Die signaturen correleerden niet met de aanwezigheid van colibactineproducerende bacteriën op het ogenblik dat de diagnose van colorectale kanker werd gesteld.
Een van de hypothesen die de auteurs naar voren schuiven om dat te verklaren, is de aanwezigheid van bacteriën vroeg in het leven van de patiënt, die tijdens de daaropvolgende decennia verdwijnen door de plasticiteit van de microbiota. Blootstelling aan de toxine tijdens de eerste levensjaren zou evenveel mutaties kunnen veroorzaken als bij oudere patiënten met colorectale kanker die gewoonlijk mutaties ontwikkelen over verloop van tientallen jaren. Blootstelling aan colibactine zou een verklaring kunnen vormen voor de stijgende incidentie van colorectale kanker op jongere leeftijd.
De auteurs hebben geen oorzakelijk verband aangetoond tussen de toxine en het optreden van colorectale kanker op jongere leeftijd. Preventie van blootstelling aan colibactine tijdens de eerste tien jaar van het leven zou de incidentie van colorectale kanker kunnen verlagen. De studie leert dat het microbioom zou kunnen meespelen bij de pathogenese van sporadische colorectale kanker bij jongere mensen.
Bron:
Díaz-Gay M, Dos Santos W, Moody S, et al. Geographic and age-related variations in mutational processes in colorectal cancer. medRxiv [Preprint]. 2025 Feb 21:2025.02.13.25322219. doi: 10.1101/2025.02.13.25322219. Update in: Nature. 2025 Apr 23. doi: 10.1038/s41586-025-09025-8.
Dit artikel is oorspronkelijk gepubliceerd door JIM.fr, dat net als MediQuality deel uitmaakt van de Medscape-groep.
Cancer colorectal du sujet jeune : une toxine bactérienne suspectée
