Impact van microsatellietinstabiliteit bij de behandeling van kanker
Microsatellietinstabiliteit weerspiegelt een genetische instabiliteit van tumoren en wordt op twee manieren opgespoord: immunohistochemie en moleculaire biologie. Microsatellietinstabiliteit heeft invloed op de behandeling van meerdere kankers. Een overzicht.
Wat is microsatellietinstabiliteit?
Microsatellietinstabiliteit wordt vaak beschreven als een fenotypische expressie van afwijkingen van het systeem dat fouten in het DNA herstelt (mismatch repair, MMR). Wat betekenen die termen?
Bij de replicatie van DNA kan het DNA-polymerase "fouten" maken en een verkeerd nucleotide inbouwen in de nieuwe DNA-streng, waardoor er twee niet-complementaire nucleotiden tegenover elkaar staan. Die fout moet worden gecorrigeerd om de integriteit van de genetische informatie te vrijwaren en de vorming en overdracht van mutaties te vermijden. MMR dient om fouten in de matching van de nucleotiden van een nieuw gevormde DNA-streng te corrigeren. MMR is onontbeerlijk voor het behoud van de genetische integriteit.
Het gebeurt dat het MMR-systeem steken laat vallen. De tumorcellen bevatten dan tal van genetische afwijkingen, waardoor het DNA instabiel wordt. Dat resulteert in een ophoping van somatische mutaties (mutaties in de tumorcellen, die verschillen van constitutionele mutaties, zijnde mutaties die voorkomen in alle cellen van een individu). De microsatellieten (DNA-sequenties die ontstaan door een herhaling van nucleotidemotieven van een tot vier basenparen) worden het meest getroffen door die instabiliteit. Microsatellietinstabiliteit is dus een fenotypische uiting van een falend MMR-systeem.1
Opsporing van instabiliteit van somatische microsatellieten
Er bestaan twee technieken om instabiliteit van somatische microsatellieten in tumorweefsel op te sporen: immunohistochemie (IHC) en moleculaire biologie. IHC evalueert de toestand van het MMR-systeem (proficient of pMMR-IHC; deficient of dMMR-IHC) met antilichamen, een eenvoudige en vrij goedkope techniek. Moleculaire biologie maakt door middel van PCR (polymerase chain reaction) onderscheid tussen MSS (microsatellietstabiliteit) en MSI (microsatellietinstabiliteit). PCR wordt uitgevoerd in een dienst of met een platform voor moleculaire biologie en is maar mogelijk als het staal voor minstens 20% uit tumorcellen bestaat. Een PCR duurt langer dan een immunohistochemische analyse. Microsatellietinstabiliteit wordt gedetecteerd door analyse van de grootte van fragmenten bij capillaire elektroforese.1 Bij bepaalde kankers waaronder endometriumkanker wordt tevens een vergelijking met het DNA van niet-tumoraal weefsel aanbevolen.
Welke kankers?
Instabiliteit van somatische microsatellieten wordt met een wisselende frequentie bij meerdere kankers aangetroffen:
- Endometriumkanker: 20-30% van de gevallen2
- Colorectale kanker: vooral bij colorectale kanker bij het lynchsyndroom (HNPCC), maar ook bij 10-15% van de gevallen van sporadische colorectale kanker3
- Maagkanker: 10-20% van de gevallen4
- Ovariumkanker: vooral bij endometrioïde ovariumkanker en heldere carcinomen (epitheliale tumor)1
- Andere kankers (microsatellietinstabiliteit minder frequent, maar al beschreven): galwegen, pancreas, prostaat, borsten, hersenen (glioblastoom), longen, nieren enz.1
Welke behandeling in geval van microsatellietinstabiliteit?
Dergelijke kankers worden behandeld met checkpointremmers en meer bepaald met PD-1- en PD-L1-antagonisten.
- Endometriumkanker: pembrolizumab (PD-1-antagonist) en dostralimab (PD-1-antagonist)
- Colorectale kanker: pembrolizumab, nivolumab (PD-1-antagonist), nivolumab + ipilimumab (CTLA-4-antagonist)
- Maagkanker: pembrolizumab
- Andere vaste tumoren: pembrolizumab
Er lopen studies met andere geneesmiddelen of combinatietherapieën (PD-1- en PD-L1-antagonisten, CTLA-4-antagonisten) in combinatie met verschillende standaardchemotherapieën naargelang van de indicatie.
Bronnen:
- Awosika J, Gulley J, Pastor D. Deficient Mismatch Repair and Microsatellite Instability in Solid Tumors. Int J Mol Sci. 2025 May 6;26(9):4394. doi: 10.3390/ijms26094394.
- Powell M, Bjorge L, Willmott L et coll. Overall survival in patients with endometrial cancer treated with dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel in the randomized ENGOT-EN6/GOG-3031/RUBY trial. Ann Oncol. 2024 Aug;35(8):728-738. doi: 10.1016/j.annonc.2024.05.546.
- Gallois C, Ambrosini M, Lonardi S et coll. Prognostic impact of the BRAF V600E mutation in patients with MSI-high metastatic colorectal cancer treated with immune checkpoint inhibitors. Eur J Cancer. 2025 Sep 9:227:115645. doi: 10.1016/j.ejca.2025.115645.
- De la Fouchardière C, Cammarota A, Svrcek M et coll. How do I treat dMMR/MSI gastro-oesophageal adenocarcinoma in 2025? A position paper from the EORTC-GITCG gastro-esophageal task force. Cancer Treat Rev. 2025 Mar:134:102890. doi: 10.1016/j.ctrv.2025.102890.
Overall survival in patients with endometrial cancer treated with dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel in the randomized ENGOT-EN6/GOG-3031/RUBY trial
Prognostic impact of the BRAF V600E mutation in patients with MSI-high metastatic colorectal cancer treated with immune checkpoint inhibitors
How do I treat dMMR/MSI gastro-oesophageal adenocarcinoma in 2025? A position paper from the EORTC-GITCG gastro-esophageal task force
