DT1 : greffer des ilots modifiés pour éviter l’immunosuppression
Un premier patient diabétique de type 1, âgé de 42 ans, a reçu une greffe allogénique de cellules d'îlots pancréatiques génétiquement modifiés. Des résultats positifs en termes de sécurité et une fiable production endogène d’insuline valent à cet intéressant travail préliminaire une publication dans le NEJM. (1)
Atteint d'un diabète de type 1 depuis l'âge de 5 ans (soit 37 années), le patient en question a bénéficié du protocole pilote proposé par Per-Ola Carlsson et coll. (Uppsala, Suède). Il présentait un taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c) de 10,9 % et recevait 32 unités d'insuline par jour. Sa production endogène d'insuline était indétectable et des auto-anticorps anti-IA2 et anti-GAD étaient présents. Les îlots pancréatiques qu'il a reçus provenaient du pancréas d'un donneur de 60 ans. Après dissociation des îlots en cellules libres, les gènes B2M et CIITA ont été désactivés par la technique CRISPR-Cas12b, dans le but d'éviter les réactions immunitaires contre le greffon et, de ce fait, pouvoir se passer de traitement immunosuppresseur. Ces gènes codent pour des protéines impliquées dans les complexes majeurs d'histocompatibilité (HLA) de classe I et de classe II respectivement. Les cellules ont également été transduites par un vecteur lentiviral contenant de l'ADN complémentaire CD47, afin d'inhiber une éventuelle destruction par le biais de l'immunité innée.
Ces manipulations ont permis que 85,8 % des cellules soient négatives au HLA de classe I et que 100 % soient négatives au HLA de classe II. En outre, 46,4 % présentaient une haute expression de CD47.
79,6 millions de cellules ont été greffées en 17 injections
Le produit cellulaire greffé au patient comprenait donc à la fois des îlots de cellules complètement modifiées - négatives aux HLA de classe I et II et exprimant fortement CD47 - et des cellules non modifiées ou partiellement modifiées avec des taux variables de CD47.
Au total, 79,6 millions de cellules ont été greffées au patient grâce à 17 injections dans le muscle brachioradial gauche de l'avant-bras.
Le patient n'a reçu aucun traitement immunosuppresseur, anti-inflammatoire ou de corticoïdes, et c'est bien ce qui fait la nouveauté de cette approche. Après injection, le système immunitaire du patient s'est activé et a détruit à la fois les cellules sans modification génétique et celles modifiées sans surexpression de CD47, tandis que les cellules complètement modifiées n'ont induit aucune réponse immunitaire au cours des 12 semaines d'observation.
La sécrétion en peptide C, marqueur de la production d'insuline, a augmenté. L'HbA1c a diminué de 42 % en 12 semaines, mais cela est plus probablement lié à l'augmentation des doses d'insuline exogène administrées au patient dans le but d'éviter les pics d'hyperglycémie potentiellement nuisibles au greffon.
Une étude pilote basée sur une quantité faible
Les auteurs précisent que la quantité de cellules administrées était intentionnellement faible afin de remplir les conditions d'une première étude chez l'humain. Cette quantité ne représente en effet que 7,1 % de la dose qui aurait été nécessaire pour permettre une production conséquente d'insuline dans le cadre d'une transplantation classique.
Les mesures de peptide C sont néanmoins cohérentes avec la quantité de cellules qui a été utilisée et suggèrent qu'une dose complète de cellules (environ 18 millions par kilogramme) aurait permis au patient d'être insulino-indépendant.
À l'avenir, ces cellules pourraient être transplantées en plusieurs injections successives, comme cela est actuellement le cas avec les greffes d'îlots (les patients étant généralement greffés deux fois ou plus).
Les auteurs écartent enfin le risque de modification du génome du patient du fait de la transplantation, en rappelant la sécurité bien établie des cellules CAR-T utilisées contre des cancers hématologiques. L'avenir du diabète de type 1 semble être en train de se jouer par le biais de la révolution CRISPR-Cas9.
Source :
Carlsson PO, Hu X, Scholz H et coll. Survival of Transplanted Allogeneic Beta Cells with No Immunosuppression. N Engl J Med. 2025 Aug 4. doi: 10.1056/NEJMoa2503822.
Survival of Transplanted Allogeneic Beta Cells with No Immunosuppression
