Waarom sommige influenza-pathogenen gevaarlijker zijn dan andere
Griep blijft een ernstige infectie, maar sommige patiënten herstellen vrij gemakkelijk, terwijl anderen een ernstiger verloop met zwaardere gevolgen ondervinden. Een Duitse studie heeft zich over dit medische raadsel gebogen.
Ernstige infecties met influenza A-virussen worden gekenmerkt door een overmatige immuunrespons, de zogenaamde cytokinestorm. Influenza A-virussen (IAV) worden onderverdeeld in verschillende stammen, die worden gedefinieerd door hun belangrijkste oppervlakteglycoproteïnen, hemagglutinine (HA) en neuraminidase (NA). Tot nu toe zijn er 19 HA-subtypes en 11 NA-subtypes bekend. Het is echter niet duidelijk waarom infecties met bepaalde IAV-stammen een cytokinestorm met ernstige gevolgen veroorzaken, terwijl andere IAV-stammen slechts milde infecties veroorzaken.
Een werkgroep van het Paul Ehrlich Instituut (PEI) en het Universitair Medisch Centrum Freiburg, onder leiding van Martina Anzaghe, heeft een studie uitgevoerd naar de factoren die ernstige infecties veroorzaken. Deze studie is gepubliceerd in het tijdschrift Emerging Microbes & Infections.
Naast epitheelcellen zijn de doelcellen van virussen alveolaire macrofagen en infiltrerende dendritische cellen. Bovendien is volgens de werkgroep bekend dat type 1-interferon de belangrijkste oorzaak is van de cytokinestorm. Dit verklaart nog steeds niet waarom sommige griepvirussen zulke extreme reacties veroorzaken. Om dit beter te begrijpen, heeft het team van Martina Anzaghe 11 verschillende IAV-stammen onderzocht. Ze hebben gekeken hoe influenzavirussen verschillende immuuncellen infecteren en de afgifte van boodschapperstoffen stimuleren.
Uit het onderzoek bleek eerst dat bepaalde immuuncellen – plasmacytoïde dendritische cellen – bij griepinfecties grote hoeveelheden van de belangrijke antivirale boodschapper interferon-alfa produceren, ongeacht de virusstam. Dit betekent dat deze immuuncellen over het algemeen sterk reageren op influenzavirussen.
Het team ontdekte vervolgens dat andere immuuncellen, zoals myeloïde dendritische cellen en verschillende soorten macrofagen, worden geïnfecteerd tijdens infecties met hoogpathogene influenzavirussen en zelf ook grote hoeveelheden interferon-alfa kunnen produceren.
De productieve infectie van macrofagen en mDC's hangt samen met de productie van IFN-α in deze cellen, wat suggereert dat naast pDC's ook andere immuuncellen bijdragen aan de productie van hoge concentraties type I-IFN bij IAV-infectie en dus mogelijk bijdragen aan het ontstaan van een cytokinestorm en de ernst van de ziekte. De mDC-, M1- en M2-macrofagen waren gevoeliger voor HPIAV, terwijl door hitte geïnactiveerd IAV geen IFN-α-productie induceerde in andere immuuncellen dan pDC's.
Interessant genoeg verminderde gelijktijdige behandeling met de specifieke griepreplicatieremmer oseltamivir (1 μg/ml) de productie van IFN-α niet, wat suggereert dat een hogere dosis nodig zou kunnen zijn om de virale replicatie te blokkeren. Opmerkelijk genoeg leidden infecties met een hogere MOI (multiplicity of infection) van de IAV H3N2_1-stam (geen productieve infectie) leidden niet tot een toename van de productie van IFN-α door mDC-, M1- en M2-macrofagen, wat suggereert dat het vermogen om te infecteren en niet de concentratie of aanwezigheid van moleculaire motieven die verband houden met het pathogeen voor de inductie van IFN α cruciaal is.
"Deze resultaten verklaren dus waarom sommige influenzavirussen veel gevaarlijker kunnen zijn dan andere: het is vooral hun vermogen om zich in bepaalde immuuncellen te vermenigvuldigen en een extreem sterke immuunreactie op te wekken die leidt tot ernstige ontstekingen en gezondheidsschade", aldus het PEI.
Bronnen:
Influenza A virus-induced interferon-alpha production by myeloid dendritic cells and macrophages requires productive infection
