Kanker met een tekortschietend DNA-mismatchherstel (dMMR) of hoge microsatellietinstabiliteit: succes van een tweevoudige immunotherapie
In een niet-gerandomiseerde studie, die is gepubliceerd in JAMA Oncology,(1) is een combinatie van een PD-1-antagonist en een CTLA-4-antagonist doeltreffend gebleken bij niet-colorectale kanker met een dMMR.
Immunotherapie met een PD-1-antagonist of een PD-L1-antagonist is een van de weinige opties die doeltreffend kunnen zijn bij kankers met een dMMR zonder microsatellietinstabiliteit (MSI-H -), ongeacht de oorsprong van de tumor. Dat komt doordat die tumoren zeer immunogeen zijn. Maar bij slechts een derde van de patiënten wordt een langdurige respons verkregen. Matteo Carlino et coll. (Sydney, Australië) hebben de therapeutische opties bij colonkanker met dMMR en MSI-H tegen het licht gehouden teneinde een hoger percentage langdurige respons te verkrijgen bij andere kankers.
Ter herinnering, de niet-gerandomiseerde CheckMate 142-studie en de gerandomiseerde CheckMate 8HW-studie hebben de werkzaamheid van een combinatie van nivolumab en ipilimumab aangetoond bij colonkanker.
De MOST-CIRCUIT-studie van Carlino et coll. heeft die tweevoudige combinatietherapie onderzocht bij patiënten met een andere kanker dan colon- of rectumkanker met dMMR/MSI-H.
De eerste gegevens over patiënten met een heldercellige gynaecologische kanker, hoofdzakelijk ovariumkanker, zijn al gepresenteerd. Alle patiënten in de MOST-CIRCUIT-studie hebben nivolumab 3 mg/kg en ipilimumab 1 mg/kg om de 3 weken (4 cycli) gekregen, gevolgd door nivolumab 480 mg om de 4 weken gedurende 96 weken of tot ziekteprogressie of optreden van onaanvaardbare bijwerkingen.
Complete respons en stabilisering
De auteurs hebben nu de resultaten van een andere subgroep, patiënten met verschillende kankers, gepubliceerd. Het betrof 52 patiënten van gemiddeld 62 jaar (79% vrouwen) met een gemetastaseerde kanker met dMMR/MSI-H, van wie de helft nog geen behandeling voor gemetastaseerde kanker had gekregen. 25 patiënten hadden wel al een behandeling conform het evolutiestadium van hun ziekte gekregen, maar slechts 1 patiënt had al een PD-1-antagonist gekregen. De patiënten met endometriumkanker waren oververtegenwoordigd (meer dan de helft van de gevallen).
Het responspercentage met de tweevoudige combinatietherapie bedroeg 63% (waarvan 10% complete respons). Dat is significant meer dan wat gewoonlijk bij die kankers wordt gezien met één enkele checkpointremmer. De vorsers hebben ook de 15% patiënten bij wie de tumor stabiel is gebleven, meegeteld, en concluderen zo tot ziektecontrole bij 79% van de patiënten.
Na een mediane follow-up van 10,7 maanden bleef de respons in 79% van de gevallen gehandhaafd. De progressievrije overleving na zes maanden bedroeg 71% in de totale patiëntencohorte en 69% bij de patiënten met endometriumkanker. De respons bij de patiënten die nog geen behandeling hadden gekregen, was dezelfde als bij de patiënten die al een behandeling hadden gekregen voor gemetastaseerde kanker.
Bij 15 (58%) van de 26 patiënten met endometriumkanker werd een objectieve respons verkregen (95% BI: 39-74%) en bij 5 patiënten (22%) kon de tumor worden gestabiliseerd. Het percentage ziektecontrole bedroeg dus 77% (95% BI: 58-89%). Bij twee patiënten is radiologische progressie vastgesteld na 12 weken en bij een andere patiënt is klinische progressie vastgesteld voor een eerste CT-scan werd uitgevoerd voor een nieuwe tumorstagering. 12 patiënten (23%) hebben graad 3/4-bijwerkingen vertoond.
Wat is de waarde van die tweevoudige combinatietherapie?
Er is al een gerandomiseerde studie uitgevoerd bij patiënten met een colorectale kanker, maar de auteurs achten het weinig waarschijnlijk dat een gerandomiseerde studie zal worden uitgevoerd bij andere kankers met dMMR/MSI-H om de werkzaamheid van een combinatie van twee checkpointremmers te bevestigen. Hun studie is dus momenteel de enige die de werkzaamheid van zo'n behandeling heeft aangetoond. Nivolumab en ipilimumab zijn significant actief bij andere kankers met dMMR/MSI-H dan colorectale kanker. Die combinatie en een PD-1-antagonist in monotherapie zijn volgens de auteurs dan ook twee therapeutische mogelijkheden.
In een redactioneel commentaar in JAMA Oncology2 schrijft Casey Cosgrove (Columbus, Verenigde Staten) dat het nog niet duidelijk is wat de beste timing voor die tweevoudige combinatietherapie is: als eerste- of als tweedelijnstherapie. Hij schrijft ook dat die combinatie niet is vergeleken met enkel een PD-1-antagonist. Het aantal ernstige bijwerkingen was hoger met de tweevoudige combinatietherapie dan met één enkele checkpointremmer. Een voorzichtige patiëntenselectie is dan ook wenselijk, maar daarvoor zouden we eerst biomarkers moeten vinden.
Bronnen:
- Carlino M, Gao B, Michael M et coll. Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Mismatch Repair-Deficient/Microsatellite Instability-High Noncolorectal Cancers: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2025 Nov 13:e254721. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.4721.
- Cosgrove C. Dual Immune Checkpoint Blockade in Microsatellite Instability-High Cancers-Effective, but for Whom and When? JAMA Oncol. 2025 Nov 13. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.4612.
Dual Immune Checkpoint Blockade in Microsatellite Instability-High Cancers-Effective, but for Whom and When?
