Cancers avec déficit en réparation des mésappariements ou une instabilité élevée des microsatellites : succès d’une double immunothérapie
L’utilisation d’une double immunothérapie par anti-PD-1 et anti-CTLA4 dans des cancers non colorectaux présentant un déficit en réparation des mésappariements ou une instabilité élevée des microsatellites (dMMR/MSI-H) a été couronnée de succès dans une étude non randomisée dont les résultats sont publiés par le JAMA Oncology. (1)
L'immunothérapie par anti-PD-1 ou anti-PD-L1 est l'une des rares options potentiellement efficaces dans les cancers dMMR/MSI-H – et ce, quelle que soit l'origine de la tumeur – en raison de la bonne immunogénicité de ces tumeurs. Néanmoins, seul un tiers des patients obtiennent une réponse durable. Matteo Carlino et coll. (Sydney, Australie) se sont appuyés sur des options thérapeutiques testées dans le cancer du côlon dMMR/MSI-H afin de tenter d'améliorer le taux de réponses durables dans les autres cancers.
Il faut rappeler qu'une double immunothérapie, nivolumab-ipilimumab, s'est montrée efficace dans le cancer du côlon, d'abord dans l'essai non randomisé CheckMate 142, et plus récemment dans l'essai randomisé CheckMate 8HW.
L'essai MOST-CIRCUIT de Carlino et coll. avait quant à lui pour but d'évaluer cette double immunothérapie dans des cancers dMMR/MSI-H ayant d'autres origines que le côlon ou le rectum.
Des premières données ont déjà été publiées sur un sous-groupe de patientes présentant des cancers gynécologiques à cellules claires, principalement de l'ovaire. Tous les patients inclus dans MOST-CIRCUIT ont reçu du nivolumab, 3 mg/kg, et de l'ipilimumab, 1 mg/kg, toutes les 3 semaines (4 cycles) suivis de nivolumab, 480 mg, toutes les 4 semaines pendant 96 semaines, jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'effets toxiques inacceptables.
Réponse complète et stabilisation
Les auteurs publient des résultats d'un autre sous-groupe, composé cette fois de différents cancers. Ce sous-groupe inclut 52 patients présentant un cancer métastatique dMMR/MSI-H, dont la moitié n'avaient pas été traités au stade métastatique (62 ans en moyenne, 79 % de femmes). Parmi les autres patients, 25 avaient déjà reçu des traitements correspondant au stade d'évolution de leur maladie, mais un seul patient avait déjà reçu un anti-PD-1. Les patientes atteintes de cancers de l'endomètre étaient surreprésentées (la moitié des cas inclus).
Un taux de réponse de 63 %, dont 10 % de réponse complète, a été observé avec la double immunothérapie. Ce chiffre est significativement plus élevé que celui habituellement observé dans ces mêmes cancers avec une mono-immunothérapie. Les auteurs prennent en compte les 15 % de patients chez qui une stabilisation a été observée et ils avancent un taux de contrôle de la maladie de 79 %.
Après un suivi médian de 10,7 mois, 79 % des réponses étaient toujours en cours. À six mois, le taux de survie sans progression s'élevait à 71 % pour l'ensemble de la cohorte et à 69 % pour les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre. La réponse était similaire chez les patients naïfs de traitement et ceux prétraités pour une maladie métastatique.
Parmi les 26 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre, 15 (58 %) ont obtenu une réponse objective (IC à 95 % : 39 à 74 %) et 5 (22 %) ont présenté une stabilisation de la maladie, soit un taux de contrôle de la maladie de 77 % (IC à 95 % : 58 à 89 %). Deux patientes ont présenté une progression radiologique à la 12e semaine et une autre, une progression clinique, avant le premier scanner de re-stadification.
Dans l'ensemble du groupe, des effets indésirables de grade 3-4 ont été rapportés par 23 % des patients, soit 12 personnes au total.
Une place à définir plus précisément
Les auteurs estiment que hormis dans le cancer colorectal pour lequel un essai randomisé a déjà été réalisé, il est peu probable que, dans les autres cancers dMMR/MSI-H, un essai de ce type soit réalisé pour confirmer l'efficacité d'une double immunothérapie. Leur étude constitue donc pour le moment les seules données disponibles suggérant une efficacité dans cette stratégie thérapeutique. Du fait de leur activité significative dans les cancers non colorectaux dMMR/MSI-H, le nivolumab et l'ipilimumab pourraient représenter, - avec la monothérapie anti-PD-1 - deux options de traitement, selon les auteurs.
Dans un éditorial publié simultanément dans JAMA Oncology, (2) Casey Cosgrove (Columbus, États-Unis) note que des questions restent posées, notamment sur le moment optimal pour donner cette double immunothérapie (première ou deuxième ligne). Il pointe également l'absence de comparaison directe avec un anti-PD-1 seul. Par ailleurs, le taux d'effets indésirables sévères est plus élevé avec deux inhibiteurs de checkpoint qu'avec un seul. De ce fait, une sélection prudente des patients semble nécessaire et pour cela, le développement préalable de biomarqueurs s'impose.
Sources :
- Carlino M, Gao B, Michael M et coll. Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Mismatch Repair-Deficient/Microsatellite Instability-High Noncolorectal Cancers: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2025 Nov 13:e254721. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.4721.
- Cosgrove C. Dual Immune Checkpoint Blockade in Microsatellite Instability-High Cancers-Effective, but for Whom and When? JAMA Oncol. 2025 Nov 13. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.4612.
Dual Immune Checkpoint Blockade in Microsatellite Instability-High Cancers-Effective, but for Whom and When?
