"Etouffer" un cancer: une nouvelle stratégie dans l'immunothérapie du mélanome (LIH)
LUXEMBOURG 21/06 - L'hypoxie, ou l'oxygénation inadéquate d'un tissu, est un état survenant fréquemment dans toutes les tumeurs solides telles que le mélanome, un type de cancer de la peau. Les cellules de mélanome sont non seulement capables de survivre à la privation d'oxygène, mais aussi de l'utiliser à leur avantage en détournant la réponse immunitaire anti-tumorale et en développant des mécanismes de résistance aux thérapies anticancéreuses conventionnelles. Un gène clé responsable de l'adaptation des cellules cancéreuses à l'hypoxie est HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor-1 alpha). Dirigé par Dr Bassam Janji, responsable du groupe de recherche Tumor Immunotherapy and Microenvironment (TIME) au Luxembourg Institute of Health (LIH) et en collaboration avec le Centre de cancérologie Gustave Roussy (France) et le Thumbay Research Institute of Precision Medicine de la Gulf Medical University (Émirats arabes unis), l'équipe a utilisé des technologies d'édition de gènes pour montrer comment le ciblage de HIF-1α pouvait non seulement inhiber la croissance tumorale, mais aussi entraîner des cellules immunitaires cytotoxiques (toxiques pour les cellules) vers le tissu cancéreux.
Cette découverte a fourni une nouvelle cible pour rendre les mélanomes résistants plus vulnérables aux traitements anticancéreux disponibles. Leurs découvertes ont été récemment publiées dans la revue scientifique réputée « Oncogene Journal ».
Le mélanome est un type de cancer de la peau qui se développe à partir de mélanocytes, des cellules responsables de la production de pigments. Les mélanomes deviennent plus difficiles à traiter s'ils ne sont pas détectés tôt, la résistance émergente au traitement étant un obstacle important à leur soin efficace. En raison de leur taux de croissance rapide et de leur faible apport sanguin, les tumeurs solides, y compris le mélanome, présentent souvent des zones d'hypoxie. L'hypoxie, ou la diminution de l'oxygène dans le microenvironnement tumoral, entraînerait normalement la mort des cellules tumorales. "Cependant,
certaines tumeurs solides ont évolué pour survivre à ce microenvironnement hostile en activant HIF-1α, un gène considéré comme un facteur majeur de médiation de la réponse adaptative aux changements du niveau d'oxygène dans les tissus", explique le Dr Janji. William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe et Gregg L. Semenza ont reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 2019 pour leur découverte du HIF-1 α et de la façon dont les cellules l'utilisent pour détecter l'hypoxie. Il a également été rapporté que l'hypoxie est responsable de l'échec de la réponse tumorale aux thérapies anticancéreuses conventionnelles et peut empêcher l'infiltration de cellules immunitaires dans la tumeur. Il est donc crucial de comprendre les mécanismes par lesquels les cellules cancéreuses surmontent cet environnement hypoxique pour améliorer l'efficacité des thérapies anticancéreuses disponibles.
Dans ce contexte, l'équipe dirigée par Dr Janji a cherché à inactiver la fonctionnalité du gène HIF-1α à l'aide de la technologie d'édition de gènes CRISPR et à étudier l'impact d'une telle inactivation sur la croissance tumorale, l'infiltration des cellules immunitaires et la réponse à l'immunothérapie dans un modèle murin de mélanome préclinique.
« Notre étude a révélé que le blocage de l'activité de HIF-1α inhibait de manière significative la croissance du mélanome et amplifiait l'infiltration des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral en augmentant la dissémination de CCL5, un médiateur bien défini impliqué dans le transport des cellules immunitaires cytotoxiques vers le champ de bataille tumoral, » résume Dr Audrey Lequeux, première auteure de la publication. Fait important, l'étude a également montré que la combinaison d'un médicament conçu pour arrêter l'hypoxie améliore considérablement l'immunothérapie du mélanome. Lorsque les résultats ont été validés rétrospectivement dans une cohorte de 473 patients atteints de mélanome, la signature hypoxique des tumeurs était corrélée à une aggravation des résultats et à l'absence d'infiltration des cellules immunitaires dans les tumeurs, ce qui est considéré comme une caractéristique majeure de la résistance des tumeurs aux immunothérapies.
« Ensemble, nos données soutiennent fortement que les stratégies thérapeutiques perturbant HIF-1α seraient capables de moduler le microenvironnement tumoral pour permettre l'infiltration des cellules immunitaires. De telles stratégies pourraient être utilisées pour améliorer les immunothérapies anticancéreuses basées sur les vaccins et les points de contrôle immunitaire chez les patients atteints de mélanome non répondeurs », concluent respectivement le Dr Chouaib et le Dr Janji de la Gulf Medical University et du Luxembourg Institute of Health.
L'étude a été publiée en Juin dans Oncogene, qui fait partie du prestigieux groupe d'édition Nature, avec le titre complet "Targeting HIF-1 alpha transcriptional activity drives cytotoxic immune effector cells into melanoma and Improves combination immunotherapy". L'article a été classé dans la catégorie « brève communication », une catégorie réservée aux articles d'un intérêt exceptionnel en raison de leur importance et de leur contribution opportune à la biologie du cancer.
Financements et collaborations
Cette étude a été soutenue par des subventions du FNRS Televie (subventions 7.4535.16, 7.6505.18 et n°7.4606.18), du Fonds National de la Recherche du Luxembourg (C18/BM/12670304/COMBATIC et PRIDE15/10675146/CANBIO), de la Fondation Cancer, Luxembourg (FC/2018/06), la Fondation Kriibskrank Kanner, Luxembourg, Janssen Cilag Pharma, Roche Pharma, Action LIONS Vaincre le Cancer Luxembourg et la Fondation Sheik Hamdan Bin Rashid Al Maktoum (Emirats Arabes Unis).
Elle a été réalisée en étroite collaboration avec des partenaires nationaux et internationaux dont le service d'hémato-oncologie du Centre Hospitalier du Luxembourg, l'Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), le Centre de cancérologie Gustave Roussy, France et l'Institut de recherche Thumbay de Médecine de précision de la Gulf Medical University (EAU).
