Type 1-diabetes: transplantatie van gewijzigde eilandjes om af te zien van immunosuppressie
Bij een eerste patiënt van 42 jaar met type 1-diabetes is een allotransplantatie van genetisch gewijzigde eilandjescellen uitgevoerd. De transplantatie is veilig gebleken en resulteerde in een endogene productie van insuline. De casus is gepubliceerd in the New England Journal of Medicine.(1)
De patiënt had type 1-diabetes sinds de leeftijd van 5 jaar, dus al 37 jaar. Zijn HbA1c-gehalte bedroeg 10,9% en hij kreeg 32 eenheden insuline per dag. De endogene insulineproductie was onmeetbaar laag en hij had antistoffen tegen IA2 en GAD. Per-Ola Carlsson et coll. (Uppsala, Zweden) hebben een proefproject uitgevoerd met transplantatie van pancreaseilandjes van een donor van 60 jaar. Na dissociatie van de eilandjes in vrije cellen werden de genen B2M en CIITA geïnactiveerd met de CRISPR-Cas12b-techniek om immunologische reacties tegen het transplantaat te vermijden zodat kon worden afgezien van een immunosuppressieve behandeling. Die genen coderen voor eiwitten van respectievelijk het klasse I en het klasse II major histocompatibility complex (HLA). De cellen werden getransduceerd met een lentivirale vector die het DNA voor CD47 bevatte om een eventuele vernietiging door de aangeboren immuniteit te verhinderen.
Door die manipulaties bevatte 85,8% van de cellen geen klasse I-HLA-antigenen en bevatte 100% van de cellen geen klasse II-HLA-antigenen. 46,4% van de cellen bracht CD47 tot expressie.
Transplantatie van 79,6 miljoen cellen met 17 injecties
Bij de patiënt werden zowel volledig gewijzigde eilandjescellen zonder klasse I- en klasse II-antigenen en met een sterke expressie van CD47 als niet of gedeeltelijk gewijzigde cellen met een variabele CD47-expressie getransplanteerd. In het totaal zijn 79,6 miljoen cellen getransplanteerd via 17 injecties in de linker musculus brachioradialis van de onderarm.
Het innovatieve van de procedure is dat de patiënt geen immunosuppressiva, ontstekingsremmers of corticosteroïden heeft gekregen. Na injectie werd het immuunsysteem van de patiënt geactiveerd en heeft het de genetisch niet gewijzigde cellen en de gewijzigde cellen zonder CD47-expressie vernietigd. Tijdens de observatieperiode van 12 weken is geen immunologische reactie tegen de volledig gewijzigde cellen waargenomen.
De hoeveelheid C-peptide, een marker van insulineproductie, is gestegen. Het HbA1c-gehalte is in 12 weken tijd met 42% gedaald, maar dat was waarschijnlijk toe te schrijven aan de toediening van hogere insulinedoses aan de patiënt om pieken van hyperglykemie, die schadelijk zouden kunnen zijn voor het transplantaat, te voorkomen.
Een verkennend project gebaseerd op een geringe hoeveelheid cellen
De auteurs stellen dat ze bewust maar een beperkte hoeveelheid cellen hebben toegediend om te voldoen aan de voorwaarden voor een eerste studie bij de mens. Die hoeveelheid bedroeg immers maar 7,1% van de dosis die nodig zou zijn geweest voor een consequente insulineproductie bij een klassieke transplantatie.
Het C-peptidegehalte strookte evenwel met de toegediende hoeveelheid cellen. Als een volledige hoeveelheid zou zijn toegediend (circa 18 miljoen cellen per kilogram), zou de patiënt misschien geen insuline meer nodig hebben gehad.
In de toekomst zouden die cellen kunnen worden getransplanteerd via meerdere opeenvolgende injecties zoals nu wordt gedaan bij transplantatie van eilandjes (de transplantatie verloopt over het algemeen in twee stappen of meer).
De auteurs stellen tot slot dat er geen risico op wijziging van het genoom van de patiënt is bij transplantatie gezien de bewezen veiligheid van CAR-T-cellen bij de behandeling van hematologische kanker. De CRISPR-Cas9-revolutie zou dus weleens bepalend kunnen zijn wat de toekomst van type 1-diabetes betreft.
Bron:
Carlsson PO, Hu X, Scholz H et coll. Survival of Transplanted Allogeneic Beta Cells with No Immunosuppression. N Engl J Med. 2025 Aug 4. doi: 10.1056/NEJMoa2503822.
Survival of Transplanted Allogeneic Beta Cells with No Immunosuppression
