Griepmiddel favipiravir werkt bij hamsters tegen SARS-CoV-2

Voor hun SARS-CoV-2-onderzoek werken de virologen van het Rega Instituut aan twee onderzoekslijnen: enerzijds is er de zoektocht naar een vaccin dat preventief kan worden gebruikt, anderzijds is een team al enkele maanden op zoek naar een bestaand antiviraal middel dat virusremmend werkt bij besmette personen.

Om de werking van het vaccin en antivirale middelen preklinisch te testen, werken de onderzoekers met hamsters. De knaagdieren zijn bijzonder geschikt voor COVID-onderzoek, omdat het virus zich sterk vermenigvuldigt in hun lichaam en ze een ziekteverloop vertonen dat vergelijkbaar is met COVID-19 bij de mens. Dat is bij muizen, doorgaans het proefdier bij uitstek, niet het geval.

Hoge dosis

Voor de studie gaf het team van Dr. Suzanne Kaptein, Dr. Joana Rocha-Pereira, professor Leen Delang en professor Johan Neyts gedurende vier tot vijf dagen hydroxychloroquine of favipiravir aan hamsters. Van favipiravir werden er verschillende dosissen getest. De hamsters werden op twee manieren besmet met het SARS-CoV-2-virus: ofwel door het virus via de neus toe te dienen, ofwel door een gezonde hamster samen te zetten met een besmette hamster. Vier dagen na de besmetting keken de onderzoekers hoeveel virus er was achtergebleven in het lichaam van de hamsters.

Bij de hamsters die een hoge dosis favipiravir kregen en via de neus waren besmet, werd enkele dagen na de besmetting bijna geen actief virus meer teruggevonden. In hamsters die in een kooi zaten met een besmette hamster en het middel hadden gekregen, kon ook geen infectieus virus teruggevonden worden in de longen. Dit was wel het geval voor de hamsters die het medicijn niet hadden gekregen. Zij raakten allen besmet nadat ze een kooi met een besmette soortgenoot hadden gedeeld.

Een lage dosis favipiravir had niet dat effect op de hamsters. "Ook andere studies met een lagere dosis gaven niet zo'n overtuigende resultaten", zegt Delang. "Het is de hoge dosis die het verschil maakt. Dat is belangrijk om te weten, want er worden internationaal klinische studies opgezet om favipiravir op mensen te testen."

Uitsluitsel

De onderzoekers wilden ook duidelijkheid verschaffen over de werking van hydroxychloroquine in levende wezens (in vivo). "In landen als de Verenigde Staten en Brazilië is hier nog steeds veel discussie over", legt Rocha-Pereira uit. Eerder onderzoek aan de KU Leuven had aangetoond dat chloroquine coronavirussen in vitro – in celculturen in laboschaaltjes – remt. "Op de hamsters had het middel geen enkele virusremmende werking. Op basis van onze resultaten raden we verder onderzoek naar en het gebruik van hydroxychloroquine als behandeling tegen COVID-19 af."

Over favipiravir zijn de onderzoekers wel voorzichtig optimistisch. "Omdat we het middel aan de hamsters gaven kort voordat ze besmet werden, konden we vaststellen dat het gebruikt kan worden om een beginnende infectie de kop in te drukken. Als verder onderzoek uitwijst dat dit ook bij mensen het geval is, zou het middel bijvoorbeeld gebruikt kunnen worden vlak nadat iemand uit een risicogroep in contact is geweest met een besmet persoon", zegt Kaptein. Het zou dan ook in de beginfase van de ziekte COVID-19 gebruikt kunnen worden. Veralgemeend preventief gebruik is wellicht geen optie, want het is niet geweten of langdurig gebruik, zeker met een hoge dosis, voor bijwerkingen zorgt.

Geen wondermiddel

Naast de werking van het middel moet onderzocht worden of mensen een hoge dosis favipiravir goed verdragen. "Op de hamsters had de dosis alvast zo goed als geen bijwerkingen. Bovendien werd het medicijn al eerder in hoge dosissen voorgeschreven bij ebolapatiënten. Er werd toen geen toxiciteit vastgesteld."

"Favipiravir is geen wondermiddel", waarschuwen de onderzoekers. Het influenzamedicijn is net zoals elk ander reeds beschikbaar medicijn niet specifiek ontwikkeld tegen coronavirussen. In het beste geval heeft favipiravir een matige werking.

De studie benadrukt ook het belang van in vivo onderzoek met kleine dieren. "Ons hamstermodel is bijzonder geschikt om te kijken welke nieuwe of bestaande medicijnen klinisch onderzocht moeten worden", legt Neyts uit. "In de begindagen van de pandemie was zo'n model niet beschikbaar. Op dat moment was de enige optie om in patiënten te kijken of een medicijn als hydroxychloroquine hen kon helpen. Deze behandelingen op hamsters testen, levert cruciale informatie op. Zo kunnen we voorkomen dat we kostbare tijd en energie verliezen met het testen van middelen die niet werken."

Het ene onderzoeksmodel is het andere niet

Kaptein, Rocha-Pereira, Delang en Neyts hebben recent bijgedragen aan een commentaarstuk in Nature Communications waarin ze toelichting geven bij de onduidelijke informatie die over (hydroxy)chloroquine circuleerde. In de begindagen van de pandemie werden enkele studies opgezet om deze medicijnen in celculturen te testen. De resultaten suggereerden dat ze een virusremmende werking konden hebben. Op basis daarvan werden dan weer tests op mensen gedaan. Het is echter geweten dat celculturen niet heel representatief zijn voor het menselijk lichaam. Er werd ook geen eenduidig effect vastgesteld in deze studies.

De auteurs beschrijven in hun artikel meerdere, recentere studies op menselijke chip-organen en andere complexe in vitro-modellen, alsook studies in muizen, hamsters en primaten. Elk van deze onderzoeken toont aan dat hydroxychloroquine en chloroquine niet de werkzaamheid hebben die eerdere studies suggereren op basis van in vitro-experimenten met celculturen. Omdat al deze verschillende methodes tot dezelfde conclusie leidden, concluderen de auteurs dat de malariamiddelen hoogstwaarschijnlijk geen enkel effect hebben op mensen in de bestrijding van COVID-19.

Meer informatie
 

De studie "Favipiravir at high doses has potent antiviral activity in SARS-CoV-2-infected hamsters, whereas hydroxychloroquine lacks activity" door Kaptein et al. werd gepubliceerd in PNAS.

Het commentaarstuk "Emerging preclinical evidence does not support broad use of hydroxychloroquine in COVID-19 patients" door Funnell et al. werd gepubliceerd in Nature Communications.