Impact de l’instabilité des microsatellites dans le traitement oncologique
L’instabilité des microsatellites est le reflet d’une instabilité génétique que l’on peut rechercher dans les tumeurs, grâce à deux techniques : l’immunohistochimie et la biologie moléculaire. Une mise au point sur cette notion récente, qui impacte la prise en charge de plusieurs types de cancers.
Qu'est-ce que l'instabilité des microsatellites ?
On décrit souvent l'instabilité des microsatellites comme étant une manifestation phénotypique d'une défaillance du système de réparation des mésappariements de l'ADN (mismatch repair, ou MMR). Mais que se cache-t-il derrière ces termes ? Au moment de la réplication de l'ADN, l'ADN polymérase peut commettre des « erreurs » en incorporant un nucléotide incorrect dans le nouveau brin d'ADN, ce faisant, deux nucléotides non complémentaires sont appariés. Cette erreur doit être corrigée afin de préserver l'intégrité de l'information génétique et éviter l'apparition et la transmission d'une mutation. Le MMR a pour fonction de repérer et de réparer les erreurs d'appariements nucléotidiques du brin d'ADN nouvellement synthétisé. Il est donc est indispensable au maintien de l'intégrité génétique.
Au sein de certaines tumeurs, ce système MMR peut être défaillant. De ce fait, les cellules tumorales comprennent de très nombreuses anomalies génétiques, qui vont générer une instabilité de l'ADN. On parle d'une accumulation de mutations somatiques (c'est-à-dire présentes dans les cellules tumorales), mutations différentes des mutations constitutionnelles (qui sont présentes dans toutes les cellules de l'individu). Les microsatellites - séquences d'ADN formées par une répétition de motifs nucléotidiques d'une à quatre paires de base - sont les plus affectés par cette instabilité. L'instabilité des microsatellites est donc une manifestation phénotypique d'une défaillance du système MMR. (1)
Comment détecter une instabilité des microsatellites somatiques ?
Il existe deux techniques permettant de rechercher l'instabilité des microsatellites somatiques sur un échantillon de tissu tumoral : l'immunohistochimie (IHC), qui étudie le statut du système MMR (proficient ou pMMR-IHC ; deficient ou dMMR-IHC) à l'aide d'anticorps (technique simple et relativement peu coûteuse), et la biologie moléculaire par PCR (polymerase chain reaction) : statut stable(MSS) ou statut instable(MSI). La technique par PCR, réalisée dans un service ou une plateforme de biologie moléculaire, n'est possible que si l'échantillon contient un minimum de 20 % de cellules tumorales. Les délais de rendu des résultats sont plus longs que ceux de l'analyse par immunohistochimie. L'instabilité des microsatellites est détectée par l'analyse des tailles de fragments sur électrophorèse capillaire. (1) Une analyse comparative avec l'ADN de tissu non tumoral est recommandée dans certains cancers, tels que le cancer de l'endomètre.
Quels types de cancers sont concernés ?
L'instabilité des microsatellites somatiques est observée dans plusieurs types de cancers, avec une fréquence variable :
- Cancer de l'endomètre : 20 à 30 % des femmes atteintes ;(2)
- Cancer colorectal : en particulier dans les formes liées au syndrome de Lynch (HNPCC), mais aussi dans 10–15 % des cancers colorectaux sporadiques ; (3)
- Cancer gastrique : 10–20 % des cas, (4)
- Cancer de l'ovaire : surtout dans les carcinomes endométrioïdes et les carcinomes clairs (tumeur épithéliale) ; (1)
- Autres cancers (instabilité moins fréquente mais déjà décrite) : voies biliaires, pancréas, prostate, sein, cerveau (glioblastome), poumon, rein, etc.(1)
Quels traitements sont proposés en cas d'instabilité des microsatellites somatiques ?
Différentes immunothérapies agissant sur la voie PD-1/PD-L1 sont utilisées. Elles agissent en inhibant les points de contrôle.
- Cancer de l'endomètre : pembrolizumab (anti PD-1), dostarlimab (anti PD-1)
- Cancer colorectal : pembrolizumab, nivolumab (anti PD-1), nivolumab+ipilimumab (anti CTLA-4)
- Cancer gastrique : pembrolizumab
- Autres tumeurs solides : pembrolizumab
Des études sont en cours pour rester d'autres molécules ou associations : anti PD1, anti PDL-1, anti CTLA4 avec différentes chimiothérapies de référence selon l'indication thérapeutique.
Sources :
- Awosika J, Gulley J, Pastor D. Deficient Mismatch Repair and Microsatellite Instability in Solid Tumors. Int J Mol Sci. 2025 May 6;26(9):4394. doi: 10.3390/ijms26094394.
- Powell M, Bjorge L, Willmott L et coll. Overall survival in patients with endometrial cancer treated with dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel in the randomized ENGOT-EN6/GOG-3031/RUBY trial. Ann Oncol. 2024 Aug;35(8):728-738. doi: 10.1016/j.annonc.2024.05.546.
- Gallois C, Ambrosini M, Lonardi S et coll. Prognostic impact of the BRAF V600E mutation in patients with MSI-high metastatic colorectal cancer treated with immune checkpoint inhibitors. Eur J Cancer. 2025 Sep 9:227:115645. doi: 10.1016/j.ejca.2025.115645.
- De la Fouchardière C, Cammarota A, Svrcek M et coll. How do I treat dMMR/MSI gastro-oesophageal adenocarcinoma in 2025? A position paper from the EORTC-GITCG gastro-esophageal task force. Cancer Treat Rev. 2025 Mar:134:102890. doi: 10.1016/j.ctrv.2025.102890.
Overall survival in patients with endometrial cancer treated with dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel in the randomized ENGOT-EN6/GOG-3031/RUBY trial
Prognostic impact of the BRAF V600E mutation in patients with MSI-high metastatic colorectal cancer treated with immune checkpoint inhibitors
How do I treat dMMR/MSI gastro-oesophageal adenocarcinoma in 2025? A position paper from the EORTC-GITCG gastro-esophageal task force
