BOF 2025 - Antithymocytenglobulines: een ernstig spoor om progressie van type 1-diabetes af te remmen
Chantal Mathieu (UZ Leuven) heeft op het congres van de European Association for the Study of Diabetes (EASD 2025) in Wenen de zeer fraaie resultaten van de fase II-studie MELD-ATG gepresenteerd. Die studie heeft het nut van lage doses van ATG, een immunosuppressief middel, tijdens de eerste stadia van type 1-diabetes geëvalueerd. De studie is terzelfder tijd gepubliceerd in The Lancet.
Antithymocytenglobulines (ATG, antilymfocytenserum) worden al tientallen jaren gebruikt voor immunosuppressieve doeleinden bij transplantatie (gericht tegen de T -cellen). In 2019 hebben Michael Haller et coll. (Gainesville, Verenigde Staten) voor het eerst een lage dosis (2,5 mg) ATG uitgetest bij patiënten bij wie pas een diagnose van type 1-diabetes was gesteld. Dat eerste experiment is een relatief succes geweest (veel bijwerkingen). De groep is verder blijven werken met ATG, een goedkoop, want al oud geneesmiddel.
De fase II-studie MELD-ATG heeft nog lagere doses van ATG getest om na te gaan of die nog actief zijn en minder bijwerkingen veroorzaken zoals een cytokinereleasesyndroom (CRS) en serumziekte.
Aanvankelijk was voorzien vier doses van ATG te testen (0,1, 0,5, 1,5 en 2,5 mg/kg) versus een placebo, maar tijdens de progressieve inclusie van de patiënten zijn twee behandelingsgroepen stopgezet en werden enkel nog de twee doses die het relevantst leken, verder uitgetest, namelijk 0,5 en 2,5 mg/kg.
In het totaal zijn 117 patiënten gerandomiseerd: 99 naar één van de twee doses van ATG en 18 naar een placebo. De behandeling werd toegediend in de vorm van twee injecties met een tussenpoos van een dag.
De studie is uitgevoerd bij kinderen en jongvolwassenen van 5 tot 25 jaar bij wie zeer recentelijk, 3 tot 9 weken voor de start van de behandeling, een diagnose van type 1-diabetes was gesteld (type 1-diabetes klinisch stadium 3). De patiënten hadden minstens één autoantistof (GADA, IA-2A of ZnT8) en de C-peptidespiegel, die de resterende insulineproductie weerspiegelt, bedroeg minstens 0,2 nmol/l.
Het betrof vooral Europese patiënten. De mediane leeftijd was 13,0 jaar. De mediane duur van de diabetes was 51 dagen. Het gemiddelde HbA1c-gehalte was 7,79% en de mediane C-peptidesecretie was 0,82 nmol/l/min.
30 patiënten (van wie 10 vrouwen) hebben de placebo gekregen, 33 (van wie 20 vrouwen) ATG 2,5 mg/kg en 34 (van wie 22 vrouwen) ATG 0,5 mg/kg. Conform de opzet van de adaptieve studie werd de dosering van ATG geleidelijk verlaagd met 0,1 mg/kg (n = 6, van wie 3 vrouwen) en 1,5 mg/kg (n = 11, van wie 7 vrouwen).
Het primaire eindpunt was de oppervlakte onder de curve van de gestimuleerde C-peptidespiegel gemeten gedurende twee uur na een gemengde maaltijd na 12 maanden. De C-peptidespiegel was significant gestegen met 0,124 nmol/l/min bij de patiënten die ATG 2,5 mg/kg hadden gekregen, en met 0,102 nmol/l/min bij de patiënten die 0,5 mg/kg hadden gekregen, in vergelijking met de placebo.
De behandeling is zeer effectief gebleken bij de kinderen van 5-9 jaar en veel minder bij de oudere patiënten. Dat is evenwel slechts te beschouwen als een tendens aangezien de studie niet groot genoeg was voor subgroepanalyses.
Toch een kleine ontgoocheling: de insulinebehoefte van de patiënten is niet gedaald en in de groep die werd behandeld met 0,5 mg/kg, is het HbA1c-gehalte significant gestegen.
De twee doses hebben bij een aantal patiënten een cytokinereleasesyndroom (CRS) veroorzaakt. De incidentie was echter hoger met de hogere dosering (33,3%) dan met de lagere (23,5%). Na toediening van 0,5 mg/kg is het CRS opgetreden op dag 1 en na toediening van 2,5 mg/kg is het CRS opgetreden tijdens de eerste 48 uur na de injectie. Ook de incidentie van serumziekte was lager met de lage dosering (32,4% versus 81,8%) en de serumziekte was van kortere duur (2,9 versus 5,5 dagen).
Bronnen:
- Haller M, Long A, Blanchfield L et coll. Low-Dose Anti-Thymocyte Globulin Preserves C-Peptide, Reduces HbA1c, and Increases Regulatory to Conventional T-Cell Ratios in New-Onset Type 1 Diabetes: Two-Year Clinical Trial Data. Diabetes. 2019 Jun;68(6):1267-1276. doi: 10.2337/db19-0057.
- Mathieu C. MELD-ATG: finding the minimal effective dose of ATG for arresting beta cell destruction in young people with new onset stage 3 type 1 diabetes. Session S36a. https://www.easd.org/annual-meeting/easd-2025/programme/
- Mathieu C, Wych J, Hendricks E et coll. Minimum effective low dose of antithymocyte globulin in people aged 5–25 years with recent-onset stage 3 type 1 diabetes (MELD-ATG): a phase 2, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, adaptive dose-ranging trial. The Lancet. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)01674-5/abstract
Low-Dose Anti-Thymocyte Globulin Preserves C-Peptide, Reduces HbA1c, and Increases Regulatory to Conventional T-Cell Ratios in New-Onset Type 1 Diabetes: Two-Year Clinical Trial Data
Finding the minimal effective dose of ATG for arresting beta cell destruction in young people with new onset stage 3 type 1 diabetes.
Minimum effective low dose of antithymocyte globulin in people aged 5–25 years with recent-onset stage 3 type 1 diabetes (MELD-ATG): a phase 2, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, adaptive dose-ranging trial
