La cytisinicline une nouvelle option pour l’arrêt du tabac ?
De nouvelles options de traitement pour arrêter de fumer sont nécessaires. La cytisinicline, un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine α4β2, a démontré son efficacité pour arrêter de fumer dans des essais conduits par des chercheurs aux Etats-Unis.
Le tabagisme reste la principale cause associée à la mortalité évitable dans le monde, contribuant à environ 8 millions de décès prématurés chaque année (1). L'arrêt du tabac réduit la morbimortalité qui lui est lié, et augmente l'espérance de vie. La Food & Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé les substituts nicotiniques, le bupropion LP et la varénicline comme aides au sevrage tabagique.
Ces médicaments sont aussi utilisés en France (2). Cependant, leurs taux de sevrage tabagique à long terme sont modestes, et les effets indésirables peuvent limiter leur utilisation. Il devient urgent de chercher d'autre médicament de sevrage et, parmi les candidats, la cytisinicline est un produit prometteur.
Présentation de la cytisinicline
La cytisinicline est un alcaloïde à base de plantes qui se lie sélectivement aux récepteurs nicotiniques neuronaux de l'acétylcholine α4β2. En tant qu'agoniste partiel, elle réduit la dépendance à la nicotine et les symptômes de sevrage ; en tant qu'antagoniste, elle réduit la liaison de la nicotine aux récepteurs neuronaux de l'acétylcholine (3).
Aux Etats-Unis, une équipe de chercheurs a conduit deux études pour évaluer l'efficacité et la tolérance de la cytisinicline comme produit permettant le sevrage tabagique. Un premier essai clinique randomisé en double aveugle de phase 3 (ORCA-2) avait comparé le schéma posologique traditionnel (1,5 mg administré 6 fois par jour) pendant 6 ou 12 semaines au placebo, tous les participants recevant un soutien comportemental.
Il a démontré une efficacité statistiquement significative pour l'abstinence continue du tabac. ORCA-2 a été le premier grand essai clinique randomisé de la cytisinicline mené aux États-Unis (4).
ORCA-3 : un essai randomisé contre placebo
Pour confirmer ces résultats et soutenir la demande d'autorisation de la cytisinicline auprès de la FDA, les chercheurs ont conduit ORCA-3, un deuxième essai pour tester, avec des posologies différentes, l'efficacité et l'innocuité de la cytisinicline dans le sevrage tabagique et la réduction de la dépendance à la nicotine. Les résultats ont été publiés dans The Lancet en avril 2025 (5).
Cet essai randomisé de phase 3, en double aveugle et contrôlé par placebo a été mené aux États-Unis dans 15 Etats, sur 20 sites d'essais cliniques, entre janvier 2022 (dâte de la randomisation) et mars 2024. Les sujets inclus étaient des adultes qui fumaient 10 cigarettes ou plus par jour et qui souhaitaient arrêter de fumer.
Les participants ont été répartis en 3 groupes selon qu'ils allaient recevoir : (i) 3 mg de cytisinicline, 3 fois par jour pendant 12 semaines ; (ii) 3 mg de cytisinicline 3 fois par jour pendant 6 semaines suivis d'un placebo pendant 6 semaines ; (iii) un placebo 3 fois par jour pendant 12 semaines.
Les participants des 3 groupes ont également bénéficié d'un soutien comportemental, jusqu'à 14 séances d'une durée de 10 minutes chacune, de la part de conseillers formés, jusqu'à la semaine 12. Des sessions plus courtes ont été proposées aux semaines 16, 20 et 24. La période de suivi a été de 24 semaines.
800 participants, 12 semaines de traitement
Les principaux résultats comportaient des mesures biochimiquement vérifiées (monoxyde de carbone <10 ppm), une abstinence continue de fumer au cours des quatre dernières semaines de traitements (semaines 6 à 12) (résultat principal) et à 24 semaines (critère secondaire), et sur l'incidence d'éventuels événements indésirables liés au produit. Un questionnaire a été utilisé pour évaluer les envies de fumer et l'éventuelle prise de cigarettes.
Au total, 792 sujets ont été inclus (âge moyen 52 [SD 11,8] ans ; femmes 55,4 %). La consommation quotidienne moyenne de cigarettes était avant la randomisation de 20,4 [SD 7,5]. Parmi eux, 264 ont été inclus dans le groupe cytinisicline pendant 12 semaines, 263 dans le groupe cytinisicline 6 semaines, et 265 dans le groupe placebo ; 628 participants (79,3 %) ont terminé l'essai.
Une efficacité confirmée jusqu'à 24 semaines
L'abstinence confirmée biochimiquement étaient significativement plus importante chez les participants des groupes traités par cytisinicline, par rapport au groupe placebo.
Pour le traitement de 12 semaines, 80 participants sous cytisinicline (30,3 %) contre 25 de ceux sous placebo (9,4 %) étaient abstinents pendant les semaines 9 à 12 (OR, 4,4 [IC à 95 %, 2,6-7,3] ; p < 0,001). Pour le traitement de 6 semaines, 39 participants sous cytisinicline (14,8 %) versus 16 sous placebo (6,0 %) étaient abstinents pendant les semaines 3 à 6 (OR, 2,9 [1,5-5,6] ; p < 0,001).
Les taux d'abstinence continue à 24 semaines (semaines 9 à 24), étaient respectivement : après le traitement de 12 semaines de 20,5 % sous cytisinicline vs 4,2 % sous placebo, après le traitement de 6 semaines de 6,8 % vs 1,1 %, respectivement.
La cytisinicline a été bien tolérée sans événement indésirable grave lié au traitement.
Ce deuxième essai de phase 3 randomisé contrôlé par placebo, mené sur 20 sites étatsuniens, chez 792 adultes qui fumaient au moins 10 cigarettes par jour et souhaitaient arrêter de fumer, a montré une efficacité significative du traitement par cytisinicline pendant 6 et 12 semaines à l'aide d'un nouveau schéma posologique de 3 mg 3 fois par jour, combiné à un soutien comportemental substantiel, pour le sevrage tabagique.
La cytisinicline était associée à une probabilité 3 à 4 fois plus élevée d'arrêter de fumer par rapport au placebo à la fin du traitement, et une probabilité environ 6 fois plus élevée de maintenir l'abstinence jusqu'à un suivi de 24 semaines.
- World Health Organization. WHO report on the global tobacco epidemic, 2019: monitoring tobacco use and prevention policies. Geneva; 2019.
- Santé publique France. Sevrage tabagique : quels sont les traitements efficaces ? Mis à jour le 15 mai 2023- https://www.santepubliquefrance.fr/determinants-de-sante/tabac/articles/sevrage-tabagique-quels-sont-les-traitements-efficaces
- Tutka P, Vinnikov D, Courtney RJ, Benowitz NL. Cytisine for nicotine addiction treatment: a review of pharmacology, therapeutics and an update of clinical trial evidence for smoking cessation. Addiction. 2019 Nov;114(11):1951-1969. doi: 10.1111/add.14721.
- Rigotti NA, Benowitz NL, Prochaska J, et al. Cytisinicline for Smoking Cessation: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Jul 11;330(2):152-160. doi: 10.1001/jama.2023.10042.
- Rigotti NA, Benowitz NL, Prochaska J, et al. Cytisinicline for Smoking Cessation: The ORCA Phase 3 Replication Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2025 Jun 1;185(6):648-655. doi: 10.1001/jamainternmed.2025.0628.
Sevrage tabagique : quels sont les traitements efficaces ?
Cytisine for nicotine addiction treatment: a review of pharmacology, therapeutics and an update of clinical trial evidence for smoking cessation
Cytisinicline for Smoking Cessation. A Randomized Clinical Trial
Cytisinicline for Smoking Cessation. The ORCA Phase 3 Replication Randomized Clinical Trial
La cytisinicline une nouvelle option pour l'arrêt du tabac ?
