Bezoek aan de eenheid hematologische therapie van het Universitair Ziekenhuis van Brussel
BRUSSEL 08/05 - Het Laboratorium voor experimentele hematologie (HEMEXP), die sinds 1981 in het Jules Bordet Instituut bestaat, is vorig jaar verhuisd naar het Universitair Ziekenhuis van Brussel, waardoor ze meer patiënten kan opvangen en over een grotere en modernere infrastructuur beschikt om meer celtransplantaties uit te voeren. Het heeft onlangs de accreditatie van het FAGG ontvangen.
Celtherapie werd aanvankelijk vooral gebruikt in de hematologie voor mergtransplantaties; zij maakt het mogelijk het immuunsysteem van patiënten die aan leukemie lijden te herstellen of hoge doses chemotherapie toe te dienen bij andere bloedziekten (lymfomen, myeloom).
Maar deze celtherapie ondergaat nu een echte revolutie, want zij wordt uitgebreid tot vele andere gebieden van de geneeskunde, zoals immunotherapie tegen kankers die niet reageren op chemotherapie, regeneratieve geneeskunde, zij corrigeert ook bepaalde immuunverschijnselen en kan afstoting van vaste orgaantransplantaties zoals de lever of de nier voorkomen.
"Het kan bijvoorbeeld de rode bloedcellen van patiënten met zeldzame genetische ziekten veranderen van de rode bloedcellen waarmee ze geboren zijn. We kunnen hen genezen door de genen in de cel te wijzigen. Deze cellen worden dan versterkt en vervolgens opnieuw toegediend", legt Virginie de Wilde, adjunct-directeur van de afdeling hematologie, uit.
"CAR-T-behandelingen maken het mogelijk om patiënten te behandelen die lijden aan ernstige ziekten die vaak ongeneeslijk zijn. Dit is een nieuw type immunotherapie waarbij lymfocyten (een subtype witte bloedcellen) worden toegediend waarvan de receptoren in gespecialiseerde laboratoria zijn gemodificeerd en versterkt", legt Nathalie Meuleman, directeur van de afdeling Hematologie, uit. "We hebben soms patiënten die in de 6e of 7e lijn van behandeling zitten, voor wie we gisteren misschien dachten aan palliatieve zorg, en aan wie we nu nieuwe therapieën kunnen aanbieden. Wij geven nieuwe hoop aan onze patiënten van het Jules Bordet Instituut maar ook aan andere patiënten omdat het Jules Bordet Instituut deel uitmaakt van de universaitair ziekenhuis van Brussel met het Erasmus Ziekenhuis dat zich bezighoudt met andere pathologieën zoals auto-immuunziekten maar ook met de HUDERF, het Universitair Ziekenhuis Koningin Fabiola Kinderen, waar bepaalde patiënten pathologieën hebben die soms hemato-oncologisch of soms niet-kwaadaardig zijn. Deze transplantaties van versterkte lymfocyten maken het mogelijk een nieuw immuunsysteem samen te stellen dat in staat is bepaalde tumoren te bestrijden.
"De nieuwe celtherapieën hebben in sommige gevallen ook het voordeel dat ze minder bijwerkingen hebben dan chemotherapie en de behandeling wordt beter verdragen door oudere mensen of mensen met comorbiditeiten," vervolgt ze.
De patiënt voorbereiden op de behandeling met CAR-T-cellen
Na het winnen van de cellen wordt de patiënt voorbereid op de laboratoriumbehandeling van deze cellen, die ongeveer drie weken duurt.
"Aan het begin van de behandeling wordt een korte, niet al te invasieve chemotherapiesessie uitgevoerd, om 'ruimte te maken' en de witte bloedcellen de kans te geven zich goed te ontwikkelen zonder risico op afstoting", legt Virginie de Wilde uit. "Het is een beetje zoals een waterlelie in een vijver zetten. De vijver moet eerst worden schoongemaakt om ruimte te maken voordat de waterlelie erin wordt gezet, zodat deze zich zo goed mogelijk kan ontwikkelen. Na de transplantatie wordt de patiënt 10 dagen in de gaten gehouden om toxiciteit en immuunstormen te voorkomen. De patiënt wordt gevraagd tijdens de follow-up in de buurt van het ziekenhuis te blijven in afwachting van de respons binnen een maand. De positieve respons varieert naar gelang van de ziekte en kan in sommige gevallen oplopen tot 90%.
Bezoek aan de nieuwe celtherapie-eenheid van het Jules Bordet Instituut
"Het nieuwe celtherapiecentrum waar we momenteel gevestigd zijn in het Universitair Ziekenhuis is veel groter dan voorheen", zegt Virginie de Wilde. "Hier kunnen we meer patiënten behandelen en kan ons laboratorium meer celmonsters nemen.
Het laboratorium van het centrum omvat drie nationaal en internationaal gecertificeerde weefselbanken: een hematopoëtische celbank, een niet-hematopoëtische celbank en een navelstrengbloedbank. Daarnaast zijn er 40 bedden beschikbaar in de hematologische oncologie, de afdeling die tumoren van het bloed en het immuunsysteem behandelt: lymfomen, myelomen en leukemieën. "Er zijn ook 20 bedden voor de zogenaamde 'klassieke hematologische ziekten': ziekten van de rode bloedcellen, bloedplaatjes, ziekten van het immuunsysteem en alle ziekten van het type bloeding en trombose", voegt Virginie de Wilde eraan toe.
Daarnaast zijn er 5 bedden beschikbaar in het HUDERF, waar de celafname en transplantaties bij kinderen worden uitgevoerd in een speciaal voor hen bestemde wereld.
"Het proces vindt plaats in de celafdeling, maar onze teams nemen de monsters in het HUDERF zodat het kind in zijn eigen omgeving blijft, en vervolgens vervoeren wij de cellen naar het laboratorium om ze terug te brengen naar het kinderziekenhuis", vervolgt de adjunct-directeur van de afdeling.
In het universiatair ziekenhuis van Brussel zijn 2200 patiënten behandeld met cellen die in het HEMEXP zijn geprepareerd. "We hebben elk jaar een toename van 20% in behandeling", vervolgt Virginie de Wilde. "Niet in de laatste plaats omdat er meer patiënten worden behandeld, zoals ouderen en mensen met comorbiditeiten", zegt ze.
"We sturen ook cellen naar andere centra in België die autografts doen, eenvoudige celtherapieën. We verzamelen en verwerken de cellen in onze laboratoria en zodra de patiënt ze nodig heeft, kunnen we ze terugsturen naar het centrum in stikstof. Zodra het celproduct goed beveiligd is, kan het overal naartoe worden vervoerd", legt ze uit.
Verschillende donoropties
In het geval van transplantaties is het soms niet mogelijk om de cellen aan de patiënt te onttrekken. In dat geval moeten de cellen worden afgenomen van een andere donor uit dezelfde familie of van buiten de familie. In het geval van de externe donor "mag een goede donor geen voorgeschiedenis van kanker hebben en ook niet te oud zijn", legt Virginie de Wilde uit. "We moeten ook de witte bloedceltypering analyseren om de compatibiliteit te controleren, we analyseren de rode bloedcelgroep en de infectiegeschiedenis van de donor en de ontvanger. Al deze kenmerken worden gecombineerd en soms urenlang besproken om de beste donor te kiezen", zegt ze.
CRISPR-schaar, een echte revolutie
In oktober 2020 werd de Nobelprijs voor Scheikunde toegekend aan twee onderzoekers, Emmanuelle Charpentier uit Frankrijk en Jennifer Doudna uit de Verenigde Staten, voor hun ontdekking van de CRISPR Cas9 genetische schaar in 2012. "Voor ons was deze ontdekking een revolutie", legt Virginie de Wilde uit. "Het helpt ons enorm: je kunt een gen doorknippen en vervangen door een ander gen dat wel werkt, zonder de hele genetica te veranderen. Alles wat het gevolg is van een gendefect in een cel kan in de toekomst worden gerepareerd: je neemt de cel, repareert hem en zet hem weer in elkaar", legt ze uit.
HEMEXP is net geaccrediteerd door het nationale geneesmiddelenagentschap, bezoek aan het laboratorium
Redouane Rouas, wetenschappelijk manager van HEMEXP: "We hadden het geluk om in deze nieuwe infrastructuur terecht te komen toen de nieuwe wetten voor de productie van cellen voor therapeutische doeleinden van kracht werden. Het zou moeilijk zijn geweest om dit in onze oude infrastructuur te doen, omdat de eisen sterk zijn verhoogd en afgestemd op de farmaceutische wereld.
Reinigingsvalidatie is zeer complex, "voor navelstrengbloedbanken is er bijvoorbeeld een heel proces dat op Europees niveau is geaccrediteerd, namelijk de validatie van reiniging en aseptisatie in elke fase. We moesten rekening houden met de microben die we het vaakst tegenkomen bij onze patiënten, al onze producten tegen deze microben testen, nagaan of de producten actief waren, aantonen dat onze manier van gebruik de juiste was en ten slotte aantonen dat we de microbe niet gewoon hadden verplaatst. Wat de behandeling van het laboratorium zelf betreft, is er een driemaandelijkse reiniging van alle ruimtes en ook frequente sterilisaties van alle ruimtes.
Dressing is ook zeer belangrijk. Om de verschillende zones te beschermen zijn er verschillende verbandstappen ingevoerd. "De toegang tot de gecontroleerde zone gebeurt via de kleedkamers, waar men zich voor het eerst aankleedt, inclusief witte overall, pet en verplicht beschermend schoeisel, en gesteriliseerde kleding is verplicht om de gesteriliseerde zones te kunnen betreden", legt de laboratoriummanager uit.
De zakken met cellen die tijdens de aferese worden verzameld, komen via een speciale lift binnen voordat ze worden verwerkt. "Alles moet elke minuut nauwkeurig worden gedocumenteerd", zegt Redouane Rouas. "De zakken moeten verschillende verpakkingen hebben en bij elke luchtsluis worden ontsmet, met in totaal vier ontsmettingen met een ontsmettingsmiddel dat ook gekwalificeerd is.
Zodra de cellen verwerkt zijn, worden ze ingevroren. Het invriescentrum bevindt zich naast het procescentrum, zodat er geen tijd verloren gaat. "Via de perifere gang, die toegankelijk is, kunnen de verwerkte celproducten worden teruggehaald", legt de laboratoriummanager uit. "Er kan slechts één monster tegelijk worden genomen, zodat er noch bij de inlaat noch bij de uitlaat producten kruisen. Dit maakt deel uit van de nieuwe eisen die certificeren dat de verschillende producten elkaar nooit kruisen. De cellen lijken op elkaar, dus er is geen sprake van verwarring", benadrukt Redouane Rouas.
"Bovendien is de etikettering van de monsters ook zeer complex, er is een Europese code van 43 cijfers.
Philippe Lewalle, medisch directeur van HEMEXP
"Het wordt steeds moeilijker om binnen dezelfde structuur aan cellen te werken, omdat de eisen steeds hoger worden en het geld dat moet worden geïnvesteerd steeds zwaarder weegt", legt de medisch directeur uit. "Dit zijn zeer dure infrastructuren en het onderhoud ervan in termen van controletests, microbiologie en de manier van werken vergt veel personeel. Daarom hadden we het geluk dat we deze steun hadden en de instelling die ze kan ontwikkelen.
Dit zijn sine qua non voorwaarden waardoor academische centra zoals het onze het landschap van de celtherapie, dat anders voornamelijk door de privésector zou worden gedomineerd, kunnen vervolledigen.
HEMEXP werkt met twee complementaire pijlers: één op basis van samenwerking met biotechbedrijven die toegang geeft tot meer routinebehandelingen voor een groot aantal patiënten, en een tweede met eigen structuren die meer autonomie en innovatie mogelijk maken.
Samenwerking is ook belangrijk, benadrukt de medisch directeur. "België is een klein land, dus we moeten samenwerken met de andere Belgische universiteiten. We volgen allemaal dezelfde weg. Het netwerkaspect is belangrijk, want daardoor blijft de patiënt centraal staan in zijn behandeling.
Sommige nichebehandelingen worden niet overal gedaan. Iedereen moet beslissen in welke domeinen hij wil investeren en ontwikkelen. "Deze celtherapie is sterk ontwikkeld in de hematologie, maar zal binnenkort een noodzaak worden voor andere disciplines zoals neurologie, oogheelkunde en auto-immuunziekten. Op een gegeven moment zal iedereen een richting moeten kiezen en investeren in een bepaald type behandeling. De patiënt zal dus gaan waar de behandeling beschikbaar is. En als ergens een behandeling voor een klein aantal patiënten beschikbaar komt, kan die worden doorverwezen", besluit hij.
De behandelingen van morgen
Het Car-T-celprogramma is een andere veelbelovende therapie waarbij witte bloedcellen worden gemodificeerd door er een receptor op aan te brengen zodat ze kankercellen herkennen. Een lokaal productieprotocol voor bepaalde pathologieën is in voorbereiding. Deze vooruitgang is mogelijk gemaakt dankzij de steun van de Jules Bordet Association.
"Het is de bedoeling om in de toekomst over te gaan tot lokale productie van dit soort behandelingen voor patiënten die lijden aan zeldzame oncologische ziekten zoals zeldzame lymfomen, of in het kader van gentherapie", legt Virginie de Wilde uit.
"Deze behandelingen, of het nu gaat om celtransplantaties of het Car-T-celprogramma, hebben een enorm potentieel en er wordt veel onderzoek in die richting verricht, bijvoorbeeld voor alvleesklierkanker, waarvoor nog niet veel oplossingen bestaan", vervolgt zij.
"We modificeren het immuunsysteem om het bekwamer te maken om de tumor te bestrijden, wat een fascinerend ontwikkelingsgebied is, en we hopen zoveel mogelijk patiënten met deze therapie te kunnen behandelen," besluit Virginie de Wilde.
