Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Een nieuwe optie: remming van de TL1A-weg
Bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn veroorzaken langdurige ontstekingsverschijnselen weefselletsels in de darmen en vooral fibrose. Fibrose is een frequente complicatie, waarvoor vaak ziekenhuisopname en heelkundige ingrepen vereist zijn. Het originele idee van de RELIEVE UCCD-studie is targeting van de TL1A-signalisatieweg, die de ontsteking versterkt en fibrose in de hand werkt. De studie die op het laatste ECCO 2025(1) is gepresenteerd, treedt dat idee bij en kan de aanzet vormen tot een grotere fase III-studie.
Er is grote vooruitgang geboekt bij de behandeling van inflammatoire darmaandoeningen met de komst van monoklonale antistoffen tegen cytokines (TNF, IL-23...), januskinaseremmers (upadacitinib) en vedolizumab, dat zich bindt aan het integrine α4β7. Sinds enkele jaren wordt minder gezocht naar nieuwe geneesmiddelen, waarschijnlijk omdat met de huidige geneesmiddelen zeer bevredigende resultaten worden geboekt in termen van klinische en endoscopische remissie. Dat neemt evenwel niet weg dat er toch nog andere sporen tegen het licht worden gehouden, waaronder remming van de TL1A-signalisatieweg (TNF-like 1A), die wordt geëvalueerd bij meerdere ziektebeelden. Het zou best kunnen dat een TL1A-antagonist de ontsteking en de fibrose bij ontstekingsziekten vermindert. In de fase 2-studie met tulisokibart zijn mooie resultaten behaald bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. De fase 2b-studie RELIEVE UCCD heeft de werkzaamheid en de veiligheid van duvakitug onderzocht.
Endoscopische respons bij de helft van de patiënten
De RELIEVE UCCD-studie is een internationale gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie van 14 weken die is uitgevoerd bij 138 patiënten met een actieve, matig ernstige tot ernstige ziekte van Crohn bij wie de respons op de klassieke en nieuwe geneesmiddelen ontoereikend was of die die geneesmiddelen niet verdroegen. In de studie zijn ook patiënten met een colitis ulcerosa opgenomen, maar de resultaten over die patiënten worden elders besproken. De patiënten met een ziekte van Crohn werden gerandomiseerd naar duvakitug 2250 mg s.c. als oplaaddosis of een placebo gevolgd door duvakitug 450 mg, duvakitug 900 mg of een placebo om de 2 weken. Het primaire eindpunt was het percentage endoscopische respons te oordelen naar de SES-CD (simpele endoscopische score bij de ziekte van Crohn). Het percentage patiënten met een endoscopische respons bedroeg 26% met duvakitug 450 mg, 48% met duvakitug 900 mg en 13% in de placebogroep, ongeacht of ze al dan niet al een geavanceerde behandeling hadden gekregen (11%/48% en 47%/47%). Het percentage klinische remissie te oordelen naar de CDAI bedroeg 50% met duvakitug 450 mg, 54% met duvakitug 900 mg en 41% in de placebogroep. Het percentage endoscopische remissie bedroeg respectievelijk 17%, 26% en 9%. Het percentage klinische respons volgens de CDAI en de patient reported outcome 2 was ook beter in de duvakituggroepen dan in de placebogroep.
De incidentie van bijwerkingen was vergelijkbaar in de ‘duvakitug 900 mg'-groep en de placebogroep (respectievelijk 43% en 48%). Het aantal patiënten dat de behandeling wegens bijwerkingen heeft gestaakt, was hetzelfde (2%) in de ‘duvakitug 900 mg'-groep als in de placebogroep.
Fraaie resultaten
De RELIEVE UCCD-studie is de eerste studie die een significante en klinisch relevante respons met duvakitug versus een placebo heeft aangetoond bij patiënten met een actieve, matig ernstige tot ernstige ziekte van Crohn met een gedocumenteerde ontoereikende respons, verlies van respons of intolerantie bij behandeling met klassieke en/of geavanceerde behandelingen. Gezien de kwaliteit van de resultaten is het wenselijk een fase 3-studie op touw te zetten om duvakitug in die indicatie te bevestigen.
Bron:
- Jairath V, et al. Journal of Crohn's and Colitis, Volume 19, Issue Supplement_1, January 2025, Pages i77–i78, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjae190.0039A
