Colorectale kanker en het intestinale microbioom. B. fragilis draagt bij tot resistentie tegen chemotherapie

In enkele jaren tijd heeft een groot aantal studies een verband aangetoond tussen het intestinale microbioom en resistentie tegen of gevoeligheid voor chemotherapie. Een illustratie daarvan is de bacterie Fusobacterium nucleatum. Die bacterie activeert de expressie van het eiwit BIRC3 en blokkeert zo de apoptose, waardoor de cellen 5-fluoro-uracil (5-FU), dat wordt gebruikt bij de behandeling van colorectale kanker, kunnen overleven. Escherichia coli van zijn kant produceert colibactine, dat de respons op oxaliplatine (OXA) bij kanker van het rechter colon afremt.
Deze nieuwe studie¹ heeft onderzocht of een hoge hoeveelheid B. fragilis correleert met chemoresistentie en een slechte prognose bij patiënten met een colorectale kanker.

Cohortonderzoek: 30% non-responders

De studie is uitgevoerd bij 106 patiënten met een colorectale kanker die werden behandeld met chemotherapie. Bij de patiënten met een resistente tumor was de populatie van B. fragilis oververtegenwoordigd en dat correleerde met een minder goede progressievrije overleving en totale overleving (p = 0,014). Die gegevens werden bevestigd in een 2e cohorte van 42 patiënten (24 met een gevoelige tumor en 18 met een resistente). Met qPCR en FISH hebben de vorsers kunnen aantonen dat B. fragilis wel degelijk correleert met een tumor die niet reageert op chemotherapie.

Bevestigingen in vitro en bij muizen

De vorsers hebben tumorcellen in cultuur gebracht in aanwezigheid van 5-FU/ OXA en B. fragilis in dezelfde concentraties als bij patiënten met een colorectale kanker. Flowcytometrie wees op een verminderde gevoeligheid van de cellen voor 5-FU/OXA door remming van de apoptose in aanwezigheid van B. fragilis, maar niet in aanwezigheid van E. coli of fosfaatbufferzoutoplossing. Na xenotransplantatie van HT-29 (humaan colonadenocarcinoom) hebben de muizen intratumorale injecties van 5-FU/OXA en B. fragilis om de 2 weken gekregen. 5-FU verminderde de tumorgroei in de controlegroep, maar niet in aanwezigheid van B. fragilis (B. fragilis + 5-FU vs. E. coli + 5-FU, p < 0,0001). Een vergelijkbaar resultaat werd behaald met OXA. 

LEfSe-analyse voor vergelijking van de hoeveelheden bacteriën tussen responders (groen) en non-responders (rood) in cohorte 2.

Via welk mechanisme?

De bacterie bindt zich specifiek aan de Notch1-receptoren op de tumorcellen via een eiwit van de SusD/RagB-familie, dat op het oppervlak van B. fragilis zit. RNA-sequencing van de HT29-cellen die met of zonder B. fragilis in cultuur werden gebracht, wees op een sterkere Notch1-signalisatie. Via een effect op de differentiatie, de vermenigvuldiging en de apoptose draagt die bij tot de tumorvorming. Dat is vastgesteld bij de non-responders van cohorte 2 met een hoge hoeveelheid B. fragilis.

Voorspeller van respons

Die gegevens bevestigen het belang van dysbiose bij het ontstaan van resistentie tegen chemotherapie.

• B. fragilis is oververtegenwoordigd bij patiënten met een resistente colorectale kanker.
• B. fragilis vermindert de werkzaamheid van 5-FU/OXA op colorectalekankercellen en in een muizenmodel.
• B. fragilis bindt zich aan de Notch1-receptor van de gastheer via een oppervlakte-eiwit van de SusD/RagB-familie, wat resistentie tegen chemotherapie veroorzaakt.

En kers op de taart, je kan met een faag B. fragilis uitschakelen en zo de gevoeligheid voor chemotherapie herstellen. Die studie uitgevoerd bij patiënten, in vitro en in een muizenmodel heeft zeer robuuste resultaten opgeleverd. Het zou dus best kunnen dat de hoeveelheid B. fragilis correleert met de werkzaamheid van chemotherapie.

Bron:

1. Ding X, et al. Cell Host Microbe. 2025 Jun 11;33(6):941-956.e10. doi: 10.1016/j.chom.2025.05.004