Mutatie bij endometriumkanker: een betere respons op immunotherapie

De studie van Yibo Dait et coll. (Houston, USA), die in augustus 2025 is gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Nature, lijkt op het eerste gezicht bijzonder complex. De auteurs zijn nochtans uitgegaan van een eenvoudige vaststelling: het responspercentage bij behandeling van een endometrium- of ovariumkanker met één immunotherapeutisch middel (PD-1-, PD-L1- of CTLA-4-antagonist) is beperkt (5-15%) en is beter (31%) met een combinatie van twee immunotherapeutische middelen. In die studie was de werkzaamheid van een combinatie van nivolumab, een PD-1-antagonist, en ipilimumab, een CTLA-4-antagonist, nog hoger in de subgroep van patiënten met een heldercellige ovariumkanker, vooral in geval van mutatie van het PPP2R1A-gen, dat codeert voor een fosfatase (responspercentage respectievelijk 31,4% en 12,2%).

Ovariumkanker, maar niet alleen bij ovariumkanker

Daarom hebben de vorsers een pilotstudie uitgevoerd bij 34 patiënten met een heldercellige ovariumkanker die werden behandeld met durvalumab, een PD-L1-antagonist, en tremelimumab, een CTLA-4-antagonist. 32,4% van die patiënten vertoonde een somatische mutatie van het PPP2R1A-gen. De overleving van die subgroep van patiënten verbeterde sterk: mediane overleving 66,9 maanden tegen 9,2 maanden bij de vrouwen zonder die mutatie.

Het effect van een mutatie van het PPP2R1A-gen is niet specifiek voor die ovariumkanker. De auteurs hebben een studie uitgevoerd bij 101 patiënten met een endometriumkanker, van wie 23,8% een mutatie van het PPP2R1A-gen vertoonde. Ook in die studie is een verschil in mediane overleving vastgesteld (nog niet bereikt op het ogenblik van de analyse, dus langer dan de follow-up, in geval van mutatie tegen 20,5 maanden zonder mutatie).

Bij analyse van kleine aantallen patiënten met een niet-kleincellige longkanker of een melanoom zijn soortgelijke resultaten behaald. In een cohortonderzoek bij 1661 patiënten die een immunotherapie kregen wegens diverse kankers was de overleving significant beter bij de patiënten met een mutatie van het PPP2R1A-gen. Na een follow-up van meer dan vijf jaar bedroeg de totale overleving 70%. De mediane overleving was nog niet bereikt op het ogenblik van de analyse (en was dus langer dan de follow-up op dat ogenblik) tegen 18 maanden zonder mutatie.

Gevoeliger voor immunotherapie

De auteurs hebben ook een cohorte van patiënten met verschillende kankers geanalyseerd die een andere behandeling hebben gekregen dan immunotherapie. In die studie is geen verschil in overleving vastgesteld tussen de patiënten met een tumor met een PPP2R1A-mutatie en de patiënten met een tumor zonder die mutatie.

Ook studies op tumorcellen in cultuur en bij proefdieren treden de hypothese bij dat een PPP2R1A-mutatie de tumorcellen gevoeliger maakt voor immunotherapie.

De auteurs blijven echter voorzichtig in hun conclusies aangezien de analyses zijn gebeurd bij een beperkt aantal patiënten, en ze voegen eraan toe dat er nog andere mutaties zouden kunnen meespelen. Opsporing van een PPP2R1A-mutatie zou echter een nieuwe prognostische biomarker kunnen worden na behandeling van verschillende kankers met immunotherapie.

De auteurs gaan dieper in op een in-vitrostudie, waarin ze cellen hebben behandeld met de stof LB-100, die specifiek PPP2R1A remt. Die cellen bleken gevoeliger te zijn voor immunotherapie (in casu CAR-T-cellen). Misschien kan de werkzaamheid van immunotherapie worden verhoogd door er LB-100 aan toe te voegen.

De vorsers wijzen erop dat ze een studie zijn opgestart bij patiënten met een heldercellige ovariumkanker zonder PPP2R1A-mutatie om na te gaan of immunotherapie inderdaad beter werkt als je er LB-100 aan toevoegt. Mutaties van het PPP2R1A-gen zouden dus een interessant spoor kunnen zijn bij verschillende kankers, waaronder endometriumkanker. 

Bron:

Dai Y, Knisely A, Yano M et coll. PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy. Nature. 2025 Aug;644(8076):537-546. doi: 10.1038/s41586-025-09203-8.