Cancer colorectal du sujet jeune : une toxine bactérienne suspectée
L’incidence du cancer colorectal de l’adulte jeune a doublé en 20 ans dans certains pays. Une étude de 981 génomes tumoraux montre une variation des mutations liée à l’âge et géographique, ainsi qu’un lien entre colibactine bactérienne et cancers précoces. Le microbiote serait-il impliqué ?
L'incidence des cancers colo-rectaux (CCR) survenant avant l'âge de 50 ans a doublé ces 20 dernières années. Hormis les antécédents familiaux de CCR et certains syndromes de prédisposition génétique au cancer, les facteurs de risque de CCR de survenue précoce ne sont pas connus.
Pour exemple, le syndrome de Lynch, dû à un déficit constitutionnel en protéines de réparation de l'ADN, est à l'origine de CCR proximaux caractérisés par une instabilité microsatellitaire (phénotype microsatellitaire instable, MSI). Les CCR du sujet jeune dont l'incidence augmente sont sporadiques, ne présentent pas un tel déficit (phénotype microsatellitaire stable, MSS) et atteignent principalement le colon distal et le rectum.
Les profils mutationnels de 981 cancers colo-rectaux
Diaz-Gay et coll. ont étudié les profils mutationnels de 981 CCR issus de 11 pays (représentant 4 continents) afin de comprendre les différences liées à l'âge et à l'origine géographique des patients. Parmi eux, 132 CCR étaient de survenue précoce (< 50 ans) et étaient développés préférentiellement dans le colon distal et le rectum (p = 0,006).
Tous les cas de la cohorte ont fait l'objet d'un séquençage du génome entier. Il n'y avait pas d'enrichissement en CCR MSI dans les cancers de début précoce (p > 0,05).
Les profils mutationnels étaient comparables dans les CCR MSI tandis qu'il existait des variations en termes de signature et charge mutationnelles dans les 802 CCR MSS. Les signatures variaient selon les pays indiquant une exposition différente à des agents mutagènes.
Deux signatures (SBS88 et ID18) étaient associées à la colibactine, agent mutagène produit par certaines bactéries dont Escherichia coli, une des bactéries prédominantes du microbiote intestinal. La colibactine induit des cassures double brin de l'ADN des cellules de la muqueuse intestinale et provoque une instabilité chromosomique et des mutations, favorisant la tumorigenèse.
Des signatures mutationnelles associées à l'exposition à la colibactine
Ces deux signatures induites par la colibactine étaient corrélées à des taux de mutations élevés dans les pays où l'incidence des CCR est particulièrement forte. Elles étaient plus fréquentes en Europe et aux Etats-Unis comparés aux régions rurales d'Afrique et d'Asie. Une exposition à la toxine était associée aux mutations du gène APC, gène suppresseur de tumeur inactivé dans les CCR.
Une exposition à la toxine était détectée dans 21,1 % des cas de la cohorte et était associée à un diagnostic plus précoce de la maladie (62 versus 67 ans ; p = 1,6x10-8), notamment dans les tumeurs du colon distal et du rectum. Ces signatures étaient, respectivement, 2,5 fois et 4 fois plus fréquentes dans les CCR du sujet de moins de 50 ans comparés à celui de plus de 50 ans.
Une exposition à la colibactine était associée à un diagnostic plus précoce, avec une fréquence 3,3 fois plus élevée chez les patients de moins de 40 ans comparés à ceux de plus de 70 ans (p-trend = 2,7x10-7).
Des signatures clonales
Les deux signatures mutationnelles associées à la colibactine étaient clonales (intéressant toutes les cellules tumorales), indiquant un rôle précoce dans le processus de tumorigenèse, dans les cellules épithéliales normales du colon. Ces signatures n'étaient pas corrélées à la présence de bactéries produisant de la colibactine au moment du diagnostic de CCR.
Une des hypothèses avancées par les auteurs pour expliquer ce résultat est la présence de bactéries tôt dans la vie du patient puis sa disparition au cours des décennies suivantes du fait de la plasticité du microbiote. Une exposition à la toxine dans les premières années de vie pourrait entraîner une « bouffée » de mutations équivalente à la charge mutationnelle habituellement accumulée sur des décennies. Ceci pourrait expliquer l'âge de survenue précoce des CCR associés à une exposition à la colibactine.
Les auteurs n'ont pas établi de lien causal entre la toxine elle-même et la survenue précoce de CCR. Néanmoins, une prévention de l'exposition à la colibactine dans la première décennie de vie pourrait réduire l'incidence de la maladie. Cette étude souligne le rôle potentiel du microbiote dans le développement de CCR sporadiques chez le sujet jeune.
Source :
Díaz-Gay M, Dos Santos W, Moody S, et al. Geographic and age-related variations in mutational processes in colorectal cancer. medRxiv [Preprint]. 2025 Feb 21:2025.02.13.25322219. doi: 10.1101/2025.02.13.25322219. Update in: Nature. 2025 Apr 23. doi: 10.1038/s41586-025-09025-8.
Cet article a été initialement publié sur le site de JIM.fr qui, comme MediQuality, fait partie du groupe Medscape.
Cancer colorectal du sujet jeune : une toxine bactérienne suspectée
