Ajouter de la metformine aux inhibiteurs du SGLT2 : bon pour le rein et le cœur
Chez les patients DT2 sous inhibiteurs de SGLT2 – dont on connaît le rôle protecteur cardiovasculaire et rénal – y a-t-il un intérêt à adjoindre de la metformine ? Une étude en vie réelle montre un réel bénéfice.
Alors que la metformine a longtemps été recommandée en première intention dans le DT2, depuis 2022, l'introduction d'inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2i) est plébiscitée pour tous les patients DT2 présentant une néphropathie diabétique et un débit de filtration glomérulaire (DFG) supérieur à 20 mL/min/1,73 m². Ce traitement permet en effet de ralentir la progression de l'insuffisance rénale chronique (IRC) et de réduire les événements cardiovasculaires, indépendamment du taux d'HbA1c initial ou de l'utilisation de metformine.
Une question reste en suspens : la metformine offre‑t‑elle une protection rénale supplémentaire et un bénéfice en termes de survie lorsqu'elle est associée aux inhibiteurs du SGLT2 ?
Timna Agur et coll. (Tel-Aviv, Israël) ont cherché à déterminer si, en vie réelle, un traitement combinant metformine et inhibiteurs du SGLT2 est supérieur au seul traitement par inhibiteurs du SGLT2 pour ralentir la progression de l'IRC et réduire la mortalité toutes causes confondues chez les patients atteints de DT2 suivis en moyenne pendant plus de 3 ans.
45 545 patients ont été inclus : 79,4 % étaient traités. par l'association metformine et inhibiteurs du SGLT2 et 20,4 % par les seuls inhibiteurs du SGLT2. Les patients ont été répartis en deux groupes de 6 774 sujets sélectionnés dans les 45 545, après appariement par le score de propension. La durée médiane du suivi était de 1 166 jours.
Pour l'ensemble de la cohorte, à l'inclusion, la moyenne du DFG était de 85,9 mL/min/1,73 m², la valeur moyenne de l'HbA1c de 8,1 % et 10,2 % présentaient une albuminurie >300 mg/g de créatinine. Au cours de la période de suivi, 494 patients (1,08 %) ont présenté un événement rénal composite et 2 644 patients (5,8 %) sont décédés.
Le traitement combinant metformine et inhibiteurs du SGLT2 a été associé à une réduction significative du risque de mortalité toutes causes confondues (HR 0,74 ; IC à 95 % : 0,64–0,84) et sur le critère composite rénal (HR 0,65 ; IC à 95 % : 0,48–0,87), même après prise en compte de la mortalité comme risque concurrent (HR 0,67 ; IC à 95 % : 0,5–0,9).
Moins d'hospitalisations, moins d'insuffisances rénales aiguës
De plus, le traitement combiné était associé à réduction des hospitalisations (HR 0,93 ; IC à 95 % : 0,87–0,99), des insuffisances rénales aiguës sévères (HR 0,72 ; IC à 95 % : 0,54–0,96) et des épisodes d'acidose métabolique (HR 0,58 ; IC à 95 % : 0,4–0,83), comparativement au traitement par les seuls inhibiteurs du SGLT2.
L'analyse en sous‑groupes a retrouvé un bénéfice persistant lié à la présence de metformine dans tous les sous‑groupes.
Cette étude est intéressante, car elle confirme l'intérêt du recours à la metformine associée aux inhibiteurs du SGLT2, indépendamment du contrôle glycémique ou des facteurs de risque cardiorénaux. La progression d'une néphropathie est un processus impliquant la sclérose glomérulaire et la fibrose tubulo-interstitielle induite par la transition épithélio-mésenchymateuse, quelle que soit la cause sous-jacente de la néphropathie. La metformine pourrait atténuer ce processus en activant l'AMP-kinase et en diminuant l'expression du facteur de croissance TGF-β1, ainsi que par d'autres mécanismes, notamment la suppression des cytokines pro-inflammatoires, la réduction du stress oxydatif et l'inhibition de l'apoptose.
Par ailleurs, si un potentiel risque d'acidose métabolique avec l'association metformine et inhibiteurs du SGLT2 a été soulevé, il ne s'est pas traduit en vie réelle. La metformine, en améliorant la sensibilité à l'insuline et en supprimant l'activité du glucagon, pourrait ainsi limiter le risque de cétose induite par les inhibiteurs du SGLT2. La thérapie combinée permettrait aussi de recourir à des doses réduites de metformine et limiterait ainsi l'incidence d'autres effets indésirables dose-dépendants, tels que les troubles gastro-intestinaux.
Source :
Agur T, Steinmetz T, Goldman S et coll. The impact of metformin on kidney disease progression and mortality in diabetic patients using SGLT2 inhibitors: a real-world cohort study. Cardiovasc Diabetol. 2025 Feb 28;24(1):97. doi: 10.1186/s12933-025-02643-6.
