Traitements du VIH/sida, quelles seront les molécules du futur ?
Le pipeline est riche et fait la part belle aux nouvelles molécules injectables à longue durée d’action qui seront probablement demain incontournables dans le traitement du VIH/sida. Un focus sur le VH-184, un anti-intégrase de troisième génération, évalué pour la première fois dans une phase I pour déterminer sa tolérance et sa pharmacocinétique.
L'allègement thérapeutique revêt une grande importance dans la lutte contre le VIH/sida. Personne n'ignore qu'un traitement simple a plus de chances d'être pris qu'un traitement compliqué, multiprises ou multi-comprimés. Dans ce contexte, des réductions de dose, des "vacances thérapeutiques" ou des bithérapies non inférieures ont été proposées pour améliorer l'acceptabilité. Aujourd'hui, ce sont des molécules à longue durée d'action injectables tous les 6 mois qui sont proposées pour améliorer la qualité de vie.
Une 3e génération de INSTI
Le VH4524184 (VH-184) est un inhibiteur de l'intégrase (INSTI) de 3e génération qui a montré in vitro une barrière de résistance supérieure aux INSTI de 2e génération. Dans une étude proof-of-concept (1) (CROI 2025), le VH-184 administré per os à des PVVIH a mené à une réduction moyenne de la charge virale de -2,31 log10 copies/ml à la dose de 300 mg. La tolérance était acceptable avec des effets secondaires de grades 1 et 2. Aucun participant n'avait développé de résistance génotypique ou phénotypique au VH-184. Malgré le fait qu'il s'agissait d'une formulation per os, les résultats ont été jugés suffisamment probants pour concevoir une étude de phase 1 (2) d'une durée de 52 semaines, destinée à évaluer cette fois la tolérance, la sécurité d'emploi et la pharmacocinétique (PK) de 2 formulations à longue durée d'action du VH-184.
Deux formulations en SC ou IM
Les 39 sujets adultes séronégatifs ont été randomisés pour recevoir des doses différentes de 2 formulations (A et B) ou un placebo par voie SC ou IM. Les données PK obtenues ont été intégrées dans un modèle mathématique pour simuler plusieurs schémas d'administration : une fois par mois, tous les 2 mois et tous les 6 mois.
- Pour la tolérance, globalement 80 % des participants avaient ≥ 1 réaction sur le site d'injection (ISR), généralement de grade 1 et d'une durée médiane de 4 à 8 jours. Les plus fréquentes étaient une douleur (68 %), un érythème, un prurit et des nodules. La formulation A occasionnait plus de ISR, avec douleurs et démangeaisons, que la formulation B. La fréquence des ISR était indépendante de la voie d'administration.
- Pour la sécurité d'emploi, les effets secondaires non-ISR étaient légers, sans arrêts de traitement reliés et sans anomalies biologiques ou tracés ECG perturbés
- Pour la pharmacocinétique, la concentration plasmatique maximale (Cmax) était atteinte dans un délai médian de 3 jours pour la formulation A avec une demi-vie médiane de 7 semaines alors que la formulation B, plus lentement absorbée, a permis des taux plasmatiques stables de VH-184 jusqu'à 7 mois après l'injection, ce qui n'a pas permis de déterminer la demi-vie.
Le modèle mathématique a permis de conclure que la formulation B pouvait maintenir une concentration cliniquement efficace moyennant une injection "tous les 4 ou 6 mois" et "tous les mois ou tous les 2 mois" alors que la formulation A se prêtait plus à une injection tous les mois ou tous les 2 mois.
Une molécule qui tient ses promesses
Les données PK confirment le statut de molécule à longue durée d'action du VH-184. La formulation B a un meilleur profil pharmacocinétique avec une demi-vie prolongée et aussi une meilleure tolérance que la formulation A. Ce qui fait la différence avec la 2e génération d'INSTI, c'est une barrière de résistance potentiellement plus élevée avec une activité contre un large éventail de souches virales résistantes, y compris celles portant des mutations associées aux INSTI. L'étude de phase IIb INNOVATE permettra de préciser les posologies optimales et l'efficacité en injection 2 fois par an chez les PVVIH.
Sources :
- Rogg L et al. Proof‑of‑concept trial of VH4524184 (VH‑184), a third‑generation integrase strand transfer inhibitor. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, abstract 152, 2025. https://www.croiconference.org/abstract/2533-2025/
- Back H et al. Pharmacokinetics and evaluation of potential dosing regimens for long‑acting VH4524184. CROI 2026; oral abstract 174. https://beeapp.bravuratechnologies.com/BEE-WEB/?id=33501503#!/abstracts/33897722
